塞来昔布联合透明质酸钠对老年膝骨关节炎患者的临床疗效及NO的影响

冉 建 姜 侃 (新疆医科大学第六附属医院创伤骨科，新疆 乌鲁木齐 830002)

由于手术治疗膝骨关节炎(OA)行关节置换费用大，老年患者并发症多，手术禁忌多，目前仍以药物保守治疗为主〔1〕。其中塞来昔布、透明质酸钠均为常用药物，常有联合应用报道〔2〕，但国内尚未见到其作用机制研究。本文观察了塞来昔布联合透明质酸钠治疗老年OA患者的临床疗效，并对关节液中一氧化氮(NO)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)含量进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 参照1995年美国风湿病协会制定的OA标准，选择2008年1月至2011年1月我院收治的老年OA患者166例，经患者知情同意，随机分为治疗组和对照组各83例。其中治疗组男33例，女50例;平均年龄(65.1±7.9)岁;平均病程(8.9±0.7)年;20 m步行痛 VAS评分(6.7±1.6)分，WOMAC评分(56.2±6.9)分。对照组男29例，女54例;平均年龄(63.4±6.9)岁;平均病程(8.2±0.8)年;20 m步行痛VAS评分(6.9±1.4)分，WOMAC评分(55.8±7.6)分。两组以上资料比较，差异均无显著性(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 对照组给予透明质酸钠2 ml膝关节腔内注射，1次/w;治疗组在此基础上口服塞来昔布胶囊1粒/次，1次/d。5 w为1个疗程。

1.3 观察指标 ①关节液中NO和iNOS的测定:于治疗前和治疗结束后，从患膝髌骨下内或下外侧行关节腔穿刺注射生理盐水5 ml，关节屈伸活动后回抽2 ml，离心取上清液冻存，测定其中NO和iNOS含量。试剂盒购自南京建成生物工程研究所。②不良反应:治疗前后测定血压、心电图、肝肾功能及血尿常规等，记录治疗过程中的不良反应。

1.4 疗效评价标准〔3〕按表1的Tegnger膝关节功能评价标准进行评分，以治疗前后总计分差值为疗效判定依据，差值≥30分为显效，11～19分为有效，6～10分为尚可，≤5分为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件，数据以±s表示，计数资料采用χ2检验，计数资料采用t检验。

2 结果

2.1 患者关节液中NO和iNOS含量比较 术后两组患者关节液中NO和iNOS含量均较治疗前明显下降(P＜0.01)，且治疗组明显低于对照组(P＜0.05或P＜0.01)。见表2。

2.2 患者临床疗效比较 两组各有1例患者因联系方式变动，未能随访;对照组有1例患者突发脑出血去世。术后、术后3个月治疗组有效率分别为85.5%和82.3%，对照组有效率分别为82.9%和63.0%;术后组间有效率无显著差异(χ2=4.6607，P=0.198)，术后3月治疗组有效率明显高于对照组(χ2=8.5604，P=0.036)。治疗组有2例，对照组有3例患者在注射当天出现膝关节酸胀、疼痛等不适症状，持续1～2 d后症状消失;治疗过程中，两组患者均未发生胃肠道不适、肝肾功能损害、血常规异常及其他严重不良反应。见表3。

表1 膝关节功能评价标准

表2 治疗前后患者关节液NO和iNOS含量(±s，n=83)

表2 治疗前后患者关节液NO和iNOS含量(±s，n=83)

治疗前后相比，1)P ＜0.01;组间相比，2)P ＜0.05，3)P ＜0.01

组别 NO(μmol/L) iNOS(U/ml)治疗组 治疗前125.32±26.44 32.34±10.63治疗后 62.58±17.031)3) 16.30±4.471)2)对照组 治疗前 120.48±32.31 34.26±9.21治疗后 89.46±15.151) 21.85±6.321)

表3 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

3 讨论

OA的主要症状是膝关节疼痛和功能障碍，对于生活质量要求较年轻患者明显降低的老年OA患者，解决和缓解疼痛是治疗的主要方向。有研究表明，引起关节疼痛的主要原因是自由基及炎性细胞因子增多、关节软骨退变、滑膜增生等〔1〕。NO是一种高反应性细胞毒的自由基，同时又是一种重要的炎性因子，过量的NO可导致各种慢性炎症。OA发病的早期，受损裸露的软骨细胞在周围细胞因子如白细胞介素-1β(ⅠL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等作用下，诱导iNOS蛋白表达，释放大量NO。一方面，NO直接抑制胶原、蛋白聚糖的合成及依赖性整合素B1对细胞外基质的黏附，增加胶原、蛋白聚糖的裂解;另一方面，NO 又进一步促进炎性因子如 ⅠL-1β、ⅠL-6、ⅠL-8、TNF-α、基质金属蛋白酶(MMPs)释放，最终抑制软骨细胞增殖和合成软骨基质，促进软骨细胞糖酵解和凋亡，造成软骨破坏，加剧OA 的发生发展〔4〕。

塞来昔布是新近研究的非甾体抗炎药(NSAⅠDs)，对环氧化酶-2(COX-2)具有高度选择性，可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类等物质产生，发挥抗炎、镇痛等多种作用〔5〕，而不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，与非选择性NSAⅠDs相比，胃肠道等副作用明显降低〔6，7〕。对塞来昔布治疗OA的机制仅见到国外有少量报道。体外研究表明，塞来昔布抑制ⅠL-1β 刺激下人关节软骨细胞释放 MMP-1、MMP-3、iNOS和NO〔8〕，促进原代培养的人成骨细胞的骨保护素(OPG)表达〔9〕;体内研究表明，口服塞来昔布，可明显降低OA患者关节软骨中 COX-2、Ⅰ型前列腺素合成酶(mPGES-1)、iNOS、ⅠL-1β、TNF-α、MMP-3〔10〕及关节液中前列腺素 E2(PGE2)、ⅠL-1β、TNF-α〔11〕，关节腔注入可明显降低OA模型兔关节液中 ⅠL-1β、TNF-α和MMP-3〔12〕。透明质酸钠是关节滑液和关节软骨基质的主要成分，OA患者的关节滑液中透明质酸钠发生降解，含量明显降低，对关节软骨的润滑、保护作用下降〔3〕，关节腔内注射透明质酸钠能改善滑液组织炎性反应，缓解疼痛，增加关节活动度，促进关节软骨的愈合与再生。

本研究表明联合用药有明显协同作用，对OA患者体内异常增高NO的对抗作用更为强大，且无明显不良反应，二者结合，为临床治疗OA老年患者提供了一个较好的治疗方案。

1 Edmonds S.Therapeutic targets for osteoarthritis〔J〕.Naturitas，2009;63(3):191-4.

2 顾玉荣，殷 明，冯 琼.透明质酸钠联合塞来昔布治疗骨性关节炎〔J〕.江西医学院学报，2006;46(4):193-4.

3 王亚军，张满江，于龙光，等.玻璃酸钠治疗老年膝骨关节炎疗效分析〔J〕.中国老年学杂志，2004;24(2):183-4.

4 Abramson SB.Nitric oxide in inflammation and pain associated with osteoarthritis〔J〕.Arthritis Res Ther，2008;10(2):2.

5 Frampton JE，Keating GM.Celecoxib:a review of its use in the management of arthritis and acute pain〔J〕.Drugs，2007;67(16):2433-72.

6 Sakamoto C，Soen S.Efficacy and safety of the selective cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib in the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis in Japan〔J〕.Digestion，2011;83(1-2):108-23.

7 Gonzalez EB.Celecoxib reduced GⅠevents more than diclofenac plus omeprazole in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis〔J〕.AnnⅠntern Med，2011;154(2):1-9.

8 Tsutsumi R，Ⅰto H，Hiramitsu T，et al.Celecoxib inhibits production of MMP and NO via down-regulation of NF-kappaB and JNK in a PGE2 independent manner in human articular chondrocytes〔J〕.Rheumatol Ⅰnt，2008;28(8):727-36.

9 Kolar P，Lach S，Gaber T，et al.Effects of celecoxib on the expression of osteoprotegerin，energy metabolism and cell viability in cultured human osteoblastic cells〔J〕.Clin Exp Rheumatol，2009;27(1):99-107.

10 Alvarez-Soria MA，Herrero-Beaumont G，Moreno-Rubio J，et al.Longterm NSAⅠD treatment directly decreases COX-2 and mPGES-1 production in the articular cartilage of patients with osteoarthritis〔J〕.Osteoarthritis Cartilage，2008;16(12):1484-93.

11 de Boer TN，Huisman AM，Polak AA，et al.The chondroprotective effect of selective COX-2 inhibition in osteoarthritis:ex vivo evaluation of human cartilage tissue after in vivo treatment〔J〕.Osteoarthritis Cartilage，2009;17(4):482-8.

12 Jiang D，Zou J，Huang L，et al.Efficacy of intra-articular injection of celecoxib in a rabbit model of osteoarthritis〔J〕.Ⅰnt J Mol Sci，2010;11(10):4106-13.