美金刚口服液治疗中重度阿尔茨海默病的疗效及安全性

白 燕 姜红燕 许秀峰 (昆明医学院第一附属医院精神科,云南 昆明 650032)

阿尔茨海默病(AD)是老年人的常见病,是中枢神经系统慢性进行性变性疾病,主要病变部位在大脑皮质,主要表现为记忆力减退、认知功能障碍和日常生活能力受损〔1〕。 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是谷氨酸受体亚型,广泛参与大脑的功能,包括突出传递和记忆形成等〔2〕,谷氨酸刺激中枢神经系统 NMDA受体,使其持续兴奋状态及对抑制和兴奋平衡的重新调整〔3〕,而美金刚作用于大脑中的谷酰系统,为具有低到中等亲和力的非竞争性的NMDA拮抗剂,有效调控兴奋性递质,减缓神经退化过程。目前我国尚未研制出治疗中重度 AD的药物,本文为验证国产美金刚口服液治疗中重度 AD的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2007年 7月至 2008年 10月本院门诊患者,性别不限,年龄 60～85〔平均(71.64±6.48)〕岁,获得受试者法定监护人在试验前签署书面知情同意书,符合精神疾病诊断与统计手册标准第四版(DSM-Ⅳ)中 AD的诊断标准;简易智能状态检查量表(MMSE)评分≥5分的中重度患者,即中学以上≤20分;小学≤17分;文盲≤14分;Hachinski缺血量表评分≤4分;汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD)17项≤10分。排除:①血管性痴呆、其他疾病引起的痴呆;②严重躯体疾病;③癫痫;④长期使用精神活性药物致无法正确评价认知功能者;⑤随机前 2 w内服用促智药物者;⑥美金刚过敏者。治疗期间非规定范围内联合用药者、不符合或违反方案者、服药依从性小于80%或大于 120%者,予以剔除。按上述条件共入组 48例。美金刚口服液组:24例,男 11例,女 13例,年龄(71.38±5.50)岁;美金刚片组:24例,男 8例,女 16例,年龄(71.83±7.44)岁。两组受试者年龄、性别、婚姻状况、受教育程度、民族、职业、居住情况、症状、过敏史、既往治疗史、目前患其他疾病、合并用药、身高、体重、生命体征、Hachinski缺血指数总评分、HAMD总评分、MMSE量表痴呆程度、治疗前实验室检查及体格检查经符合全方案数据集(FAS)和符合方案数据集(PPS)的χ2检验或 t检验分析,均无统计学差异(P＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗 采用随机、双盲、双模拟、美金刚片和美金刚口服液(1∶1)平行对照研究,48例患者随机分入美金刚口服液组和美金刚片组,服用治疗痴呆药物者安慰剂清洗 2 w,未服用治疗痴呆药物者,直接进入随机双盲治疗期,治疗 16 w。服药方法为口服,美金刚口服液第 1周 1支/d,第 2周 2支/d,第 3周3支/d,第 4周 4支/d;美金刚片第 1周 0.5片/d,第 2周1片/d,第 3周 1.5片/d,第 4周 2片/d。筛查时、治疗 2个月时和治疗结束时行心电图、血常规、尿常规、血液生化学检查,其中受试者筛查时行甲状腺素(T3,T4)、促甲状腺激素(TSH)、VitB12及梅毒血清学检查等。美金刚口服液(烟台荣昌制药有限公司生产,批号:070502)5 mg/10ml/支,美金刚片(商品名为易倍申,丹麦灵北制药公司 H.Lundbeck A/S生产,批号:610481)10mg/片,美金刚口服液模拟剂(烟台荣昌制药有限公司生产,批号:070501)5mg/10ml/支,或美金刚片模拟片(烟台荣昌制药有限公司生产生产,批号:070501)10 mg/片。

1.2.2 合并用药 ①合并疾病在不影响试验药物疗效判定的前提下,可对症用药。②如有精神行为症状,可使用非典型抗精神病药和对认知功能影响较少的新型抗抑郁药,应在症状基本控制和药物剂量稳定 1个月后入组,研究期间药物剂量尽可能不变。③可短时期合并使用唑吡坦、佐匹克隆等短效药物,如果已经使用如艾司唑仑、阿普唑仑和劳拉西泮 1个月以上,应在试验中维持剂量的稳定。

1.2.3 禁止用药 ①肾上腺皮质激素、中枢兴奋剂及促智药。②NMDA拮抗剂。③产生相互作用的药物。④左旋多巴、多巴胺受体激动剂和抗胆碱药物。⑤解痉药物。⑥与金刚烷胺类似的其他药物。⑦含氢氯噻嗪(HCT)的复方制剂。

1.2.4 观察指标 主要疗效指标:AD评定量表认知次级量表(ADAS-Cog)评定认知功能;次要疗效指标:ADL评定日常生活功能、临床疗效总评量表(CGI)评定临床总体治疗;安全性指标:心电图、实验室检查和生命体征等评定不良事件和反应。

1.3 统计学处理 采用SAS9.1统计软件,根据试验目的和资料类型分别采用 t检验、χ2检验、确切概率法、Wilcoxon秩和检验,所有显著性检验均采用双侧检验,α=0.05。

2 结 果

2.1 主要疗效 ADAS-Cog总评分:美金刚口服液组与美金刚片组在基线时、治疗 4 w时、4 w与基线差值、治疗 8 w时、8 w与基线差值、治疗 12 w时、12 w与基线差值、治疗结束时、结束与基线差值,两组间 ADAS-Cog总评分经成组 t检验,除 PPS分析中访视 3-基线和治疗后-基线两组间有显著性差异外(P＜0.05),其余两组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05),但两组在治疗 4 w、8 w、12 w和结束后 ADAS-Cog总评分与基线评分比较皆有显著下降,经 t检验有显著差异(P＜0.01),FAS与PPS结果一致,提示美金刚口服液组与美金刚片组对AD均有显著改善,疗效相当。见表 1。

表1 ADAS-Cog量表总评分各个访视两组比较(±s)

表1 ADAS-Cog量表总评分各个访视两组比较(±s)

与片剂组比较:1)P＜0.05,与治疗后比较:2)P＜0.01,与治疗后基线比较:3)P＜0.01

ADAS-Cog评分 FAS口服液组 片剂组PPS口服液组 片剂组基线 52.22±7.73 53.46±8.09 52.70±7.96 53.50±8.26访视 1 45.87±8.522) 48.63±10.302) 45.50±8.892) 48.55±10.522)访视 1-基线 -6.35±4.623) -4.83±4.333) -7.20±4.313) -4.95±4.493)访视 2 40.65±9.122) 43.46±11.672) 39.65±9.072) 43.23±11.712)访视 2-基线 -11.57±5.773)-10.00±5.483)-13.05±4.443)-10.27±5.443)访视 3 37.26±8.972) 41.00±10.992) 35.90±8.352) 40.64±10.822)访视 3-基线 -14.96±6.873)-12.46±5.483)-16.80±4.991)3)-12.86±5.233)治疗后 35.83±8.83 39.96±11.58 34.25±7.85 39.50±11.43治疗后-基线 -16.39±8.14 -13.50±6.14 -18.45±6.351) -14.00±5.89

表2 ADL量表总评分各个访视两组比较

2.2 次要疗效 ADL总评分:两组受试者在基线时、治疗4 w时、4 w与基线差值、治疗 8 w时、8 w与基线差值、治疗 12 w时、12 w与基线差值、治疗结束时、结束与基线差值,两组间ADL总评分经成组 t检验,除 PPS分析中访视 2-基线、访视 3-基线和治疗后-基线两组间有显著性差异外(P＜0.05),其余两组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05),但两组治疗 4、8、12 w和结束后 ADL总评分与基线评分比较有显著下降,经 t检验有显著性差异(P＜0.01),FAS与PPS结果一致,也提示美金刚口服液组与美金刚片组对AD均有显著改善,疗效相当。见表 2。CGI评分:两组受试者在基线时、治疗 4 w时、治疗 8 w时、治疗 12 w时和治疗结束时,两组间 CGI疾病严重程度和副作用经卡方检验/Fisher精确概率检验,FAS和 PPS差异均无统计学意义(P＞0.05),总体疗效在访视 3和访视4时有差异,余差异均无统计学意义(P＞0.05),提示两组间疾病的严重程度和副作用方面是一致,虽总体疗效在访视3和治疗结束时有显著性差异,仍美金刚口服液组与美金刚片组对 AD均有改善。见表 3,表 4。

表3 CGI量表总体疗效两组比较(FAS)

表4 CGI量表总体疗效两组比较(PPS)

2.3 安全性分析 研究中无严重不良事件发生,不良反应以乏力常见,美金刚口服液组不良事件发生 4例(16.67%),不良反应发生 3例(12.50%),美金刚片组不良事件发生 5例(20.83%),不良反应发生 2例(8.33%)。经 χ2检验/Fisher精确概率检验,两组间不良事件和不良反应发生率无显著性差异(P＞0.05),两组间不良事件的严重程度、是否采取措施、对研究药物剂量的影响、与研究药物的关系、不良事件的结局也无显著性差异(P＞0.05)。

2.4 药物依从性及合并用药 美金刚口服液组有 3例服药依从性差,美金刚片组有 2例服药依从性差,两组无统计学差异(P＞0.05)。美金刚口服液组有 19例(79.17%)合并用药,美金刚片组有 17例(70.83%)合并用药,两组无统计学差异(P＞0.05),说明两组药物在研究期间具有可比性。

3 讨 论

美金刚片(易倍申)对中重度 AD的疗效已被多项研究证实。美国一项 28w多中心随机双盲安慰剂对照研究提示,每日口服美金刚 20 mg可减缓中重度AD患者的临床恶化〔4〕。该研究结束后,Reisberg等继续进行为期 24 w的开放标签扩展研究〔5〕,结果由安慰剂改为美金刚治疗的患者全部疗效评估指标都有显著改善,进一步证实美金刚对中重度 AD的疗效。此外,有报道美金刚对中重度 AD患者总体状况、认知能力、日常生活能力和行为均有改善〔6〕。

本研究提示美金刚口服液组和美金刚片组治疗 AD患者的临床症状缓解相当,日常生活能力皆有提高均有肯定的疗效。美金刚片的结果与国外研究结果一致〔4,7～10〕。也与国内研究〔11〕结果中 ADAS-Cog评分和 CGI评分治疗后降低一致,但胡洪涛等的研究中多奈哌齐组和美金刚组患者的 ADL均未有显著改善,原因可能是胡洪涛等的研究对象为轻中度 AD患者,多奈哌齐主要治疗轻中度 AD,且美金刚的剂量为每日 10 mg,剂量偏低所致。

Reisberg等研究发现连续用药52 w的患者,美金刚仍然是安全的〔5〕。此外,美金刚在德国应用已经超过 20年,从未有对其安全性产生质疑的事件〔4〕。本研究中无严重不良事件发生,不良反应以乏力常见,两组间不良事件和不良反应发生率无显著性差异,均有较好的安全性和耐受性,尽管受试者同时使用其他抗抑郁药、镇静剂和抗精神病药等,可能掩盖一些药物不良反应,但这些药物在两组同时应用,不干扰对两组不良反应发生率的比较,与国内外报道一致〔6,8,11～13〕。

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