纤溶酶原激活物抑制剂-1与代谢综合征的相关性

刘 畅 陶晓峰 王 丽 高政南 (大连市中心医院内分泌科,辽宁 大连 6033)

代谢综合征(MS)是指伴有胰岛素抵抗(IR)的一组疾病的聚集,包括中心性肥胖、糖耐量减低/2型糖尿病、高胰岛素血症/IR、血脂紊乱、高血压、高尿酸血症、高凝状态、脂肪肝、骨质疏松等,最终导致过早发生动脉硬化、冠心病、脑卒中等。以往的医学研究已经证明,IR是 MS的重要环节,是产生这些疾病的“共同土壤”。近年又有大量流行病学资料发现其他因素包括血管内皮功能、炎症、高凝状态等亦与MS相关。其中纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)与代谢性疾病的关系越来越受到关注。本文拟通过对 MS患者和健康人血浆 PAI-1水平的比较分析,进一步了解 PAI-1与 MS的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象 所有实验资料和数据皆取自我市獐子岛流行病学调查资料,参与流调者共 1 027人。MS的诊断标准采用国际糖尿病联盟(IDF)关于MS的全球统一定义,具体内容如下:中心性肥胖(中国人腰围男性≥90 cm,女性≥80 cm或 BMI＞30 kg/m2)加上下列任意两项:高甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L或针对这一血脂异常的特殊治疗;低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),男性 ＜1.03 mmol/L,女性 ＜1.29 mmol/L或针对这一血脂异常的特殊治疗;SBP≥130 mmHg或 DBP≥85mmHg或正在治疗的已诊断的高血压;空腹血糖≥5.6 mmol/L或既往诊断过的 2型糖尿病。符合以上标准的 MS患者共 53例,其中男性 22例,女性 31例。另外随机选取健康对照组 75例,其中男性 40例,女性 35例,所有入组者的血糖、血压、血脂均正常。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 由专人记录所有受试者的年龄、性别、饮食习惯、烟酒史、高血压病史等一般临床资料,测定身高、体重,计算体重指数 BMI。

1.2.2 指标测定 受试者经 12 h过夜空腹,抽取肘前静脉血检测各种指标包括空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、TG、HDLC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、空腹血胰岛素(FIns)、PAI-1水平,采集尿液测定尿微量白蛋白(UAB)和尿肌酐(UCr)。PAI-1检测采用ELISA检测试剂盒。其他指标均按临床常规检测。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0软件。按分组情况对各组的计量资料进行正态性检验。计量资料水平采用±s表示,组间比较采用 t检验。参数间进行直线相关分析。

2 结 果

2.1 两组检测指标水平比较 MS组的 PAI-1、FPG、2hPG、TC、TG、UA、FIns、UAB、UCr均 高于正 常对照组 (P＜0.01,P＜0.05)。见表 1。

2.2 相关性分析 将 MS组患者的 PAI-1与其他指标进行直线相关分析,发现 PAI-1和 FIns水平呈正相关(r=0.248,P=0.008),而 与 BMI、FPG、2hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、UAB、UCr均无显著相关性。

表1 代谢综合征组与对照组各检测指标比较(±s)

表1 代谢综合征组与对照组各检测指标比较(±s)

与对照组比较:1)P＜0.05,2)P＜0.01

指标 MS(n=53) 对照组(n=75)年龄(岁) 54.04±15.80 47.55±12.28 BMI(kg/m2) 32.98±2.58 22.99±3.07 FPG(mmol/L) 6.59±1.782) 5.02±0.44 2hPG(mmol/L) 10.30±3.912) 6.56±0.69 TC(mmol/L) 5.48±0.961) 4.03±0.69 TG(mmol/L) 2.35±1.132) 0.84±0.32 HDL-C(mmol/L) 1.24±0.33 1.48±0.35 LDL-C(mmol/L) 2.85±0.74 2.09±0.56 UA(μmol/L) 346.00±84.112) 266.29±55.71 FIns(μIU/m) 13.94±6.742) 4.92±2.31 PAI-1(ng/ml) 36.49±18.462) 13.47±7.15 UAB(mg/dl) 4.30±8.282) 1.13±1.71 UCr(μmol/L) 13 175.86±5 420.841)14 320.50±7 475.83

3 讨 论

PAI-1活性改变是纤溶活性改变的主要决定因素〔1〕。研究表明,2型糖尿病患者,存在有 PAI-1的增高和纤溶机制异常〔2～4〕。 Festa等〔5〕在胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究 (IRAS)中,通过测定 C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原(FIB)、PAI-1,对1 047个非糖尿病人 5年内的糖尿病发病率进行随访研究,发现 5年后发生糖尿病患者(n=144)的 FIB、CRP、PAI-1水平均较未发生糖尿病者高,且转变为糖尿病的相对危险随炎症标志物基础浓度的增加而明显增加。当调整体脂(BMI或腰围)或胰岛素敏感性(ISI)(用静脉葡萄糖耐量试验评估)后,CRP、FIB与糖尿病发病率的相关性明显下降,PAI-1与糖尿病发病率的相关性却没有明显变化。而通过 Logistic回归分析,包括年龄、性别、人种、BMI、ISI、体力活动、糖尿病家族史等多种因素在内,PAI-1仍然与 2型糖尿病的发病明显相关,提示PAI-1对 2型糖尿病的预测独立于 IR和其他已知的危险因素。

本研究结果显示 MS患者的 PAI-1水平较正常人明显增高。本研究选定的 IDF关于MS的诊断标准,其必要条件是中心性肥胖,Mariv等〔6〕对 24例肥胖者和 16例瘦者进行对照研究,于试验开始时和肥胖组减肥 3个月后分别测量腹部和股部脂肪 PAI-1的表达及血浆 PAI-1、TG、Ins、IR的水平,结果发现,肥胖者腹部皮下脂肪PAI-1mRNA的含量高于瘦者,并与血浆PAI-1、IR的标志物呈正相关。腹部皮下脂肪 PAI-1表达可从根本上促进血浆 PAI-1的增加,减肥后血浆和腹部皮下脂肪PAI-1明显降低。这可能是 MS患者血浆PAI-1水平升高的一个重要因素。胰岛素水平、血脂水平等因素可直接作用于 PAI-1基因上的DNA调控顺序(如启动子区的糖皮质区激素反应元件),刺激基因转录,使 mRNA水平增加或稳定性增强,从而通过增加 PAI-1基因表达使 PAI-1活性升高〔7〕。 Lemne等〔8〕对75名临界高血压(DBP=85～94mmHg)病人的研究表明,临界高血压者 PAI-1水平升高,但血压升高引起 PAI-1增加的具体机制目前尚不明确。此外,白介素 6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、游离脂肪酸(FFA)、极低密度脂蛋白(VLDL)等与MS相关的物质亦刺激 PAI-1生成,高血糖状态时亢进的氧化应激亦与 PAI-1产生的调节有着紧密的联系。以上因素都会导致 MS患者的 PAI-1水平升高。

本研究对 MS组的PAI-1水平与其他因素的相关分析中,仅发现PAI-1与FIns呈正相关。高胰岛素血症是MS患者临床特征之一,高胰岛素血症者体内的胰岛素和血管紧张素Ⅱ均可诱导脂肪细胞产生 PAI-1。代谢综合征患者血浆 PAI-1活性明显升高,PAI-1活性与血浆免疫反应性胰岛素水平有明显相关性,高血糖对 PAI-1活性的影响依赖于高胰岛素状态〔9〕。而本研究结果中未发现 PAI-1与血糖、血脂等其他因素呈独立相关,亦可能提示在MS患者中,PAI-1水平的升高不是 MS组分中单一因素异常就会引起的,而是多种因素综合作用的结果。

1 Kanwar YS,Wada J,Sun L,et al.Diabetic nephropathy:mechanisms of renal disease progression〔J〕.Exp Biol Med,2008;233(1):4-11.

2 Vignini A,Nanetti L,Moroni C,et al.A study on the action of vitamin E supplementation on plasminogen activator inhibitor type 1and platelet nitric oxide production in type 2 diabetic patients〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2008;18(1):15-22.

3 Yu X,Li C,Li X,et al.Rosiglitazone prevents advanced glycation end products-induced renal toxicity likely through suppression of plasminogen activator inhibitor-1〔J〕.Toxicol Sci,2007;96(2):346-56.

4 王 玲,刘 艳,郭 晖.PAI-1启动子区 4G/5G多态性和 PAI-1抗原含量与 2型糖尿病肾病的相关性研究〔J〕.中国老年学杂志,2007;27(5):1485-7.

5 Festa A,Agostirio R,Tracy RP,et al.Elevated levels of acute-phase protein and plasminogen activator-1predict the development of type 2 diabetes:the insulin resistance atherosclerosis study〔J〕.Diabetes,2002;51(4):1131-7.

6 Mariv A,Alessi MC,Bastelica D,et al.Subcutaneous abdominal,but not femoral fat expression of plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)is related to plasma PAI-1 levels and insulin resistance and decreases after weight loss〔J〕.Diabetologia,2001;44(11):2025-31.

7 楚新梅,何秉贤 .纤溶酶原激活物抑制剂 1基因多态性与代谢综合征〔J〕.中华心血管病杂志,2004;32(2):184-6.

8 Lemne C,De Faire U.Elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in borderline hypertension is linked to concomitant metabolic disturbances〔J〕.Eur J Clin Invest,1996;26(8):692-7.

9 赵世华,李长贵,苗志敏,等.血浆纤溶酶原激活物抑制物 1与代谢综合征的相关性研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志,2005;21(4):318-9.