血管紧张素Ⅱ参与炎症过程对糖尿病肾病作用的研究进展

白伟伟综述 赵林双审校

在肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAS）活化参与多器官损伤（包括糖尿病肾小球硬化）过程中，血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）起着重要的介导作用［1］。AngⅡ作为RAS中最具活性的成分，也是引起肾脏损伤的重要因子。AngⅡ不仅可引起肾内血流动力学改变，还可通过直接激活炎症细胞调节多种炎症介质的表达，参与肾脏损伤过程［2］，引起肾小管细胞、系膜细胞增生肥大，使细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）过度沉积和降解减少，诱导肾小管上皮细胞发生表型转化、凋亡等，从而加速糖尿病肾损害的进展。

1 AngⅡ及其受体

AngⅡ是由血管紧张素I（AngI）在血管紧张素转化酶或糜蛋白酶的作用下，水解产生的多肽（八肽）物质，是血管紧张素中最重要的组成部分。AngⅡ的作用由AngⅡ受体介导，AngⅡ受体主要分为AT1受体和AT2受体，前者主要分布于心脏、血管、肾脏、肾上腺皮质等，当其被激活时，引起血管收缩、肾上腺皮质醛固酮释放增加、血容量增加、血压升高，并有生长激素样作用，如促进心肌肥大、血管增生及动脉粥样硬化等。后者在健康成人表达较少，在应激状态下，尤其在血管损伤、心肌梗塞和心衰时表达上调；AT2受体主要存在于脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢等，AT2受体兴奋时，可激活缓激肽B2受体和NO合酶，产生NO，舒张血管，促进凋亡，并部分拮抗AT1受体的作用［3］。AngⅡ受体阻滞剂（ARB）能选择性阻断AT1受体，使AT2所介导的作用占优势，表现为抗炎、舒张血管、减轻血小板聚集、促进胰岛素分泌［4］。

2 AngⅡ与血管炎性反应

AngⅡ作为RAS的最主要活性成分，作用于靶细胞膜上的AT1受体（亦部分作用于AT2受体），除介导血管平滑肌细胞收缩外，还介导血管壁的慢性炎症反应，进而参与糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）的发生与发展。血管组织针对各种致炎因子的防御性反应即为炎症，血管反应是整个炎症反应过程的中心环节。血管变化、炎细胞的渗出浸润以及组织修复重塑是炎症反应过程的三个重要环节，而AngⅡ对这三个环节都可产生影响。肾小球滤过屏障主要由肾小球内皮细胞、基底膜和足细胞三部分组成，肾小球内皮细胞作为肾小球滤过膜的第一道屏障，其形态及通透性的改变将会影响肾小球滤过屏障的功能。AngI具有稳定肾小球内皮细胞，抑制内皮细胞通透性、炎症反应和血管生成的功能，而AngⅡ则主要发挥拮抗AngI的作用。研究［5，6］表明，小鼠体内外源性AngⅡ过表达可刺激肾小球内皮细胞的细胞骨架蛋白F－actin解聚，细胞单层通透性增加，导致大量蛋白尿的产生。炎症反应局部的血管收缩以及通透性的增加可进一步引起炎性细胞的浸润和血浆蛋白的渗出；AngⅡ还可以通过刺激局部黏附分子如细胞间黏附分子－1（Intercellular Adhesion Molecule－1，ICA M－1）、血管细胞黏附分子－1（Vascular Cell Adhesion Molecule－1，VCAM－1）、E－选择素、P－选择素和趋化因子－单核细胞趋化蛋白1（Monocyte Chemotactic Protein，MCP－1）、受激活性调节正常 T细胞表达和分泌因子 （Regulated on Activation，Nor ma1 T Cell Expressed and Secreted，RANTES）等的产生来募集炎性细胞，并促使这些细胞分化、增殖和功能激活。MCP－1是单核细胞最强的趋化因子，在DN中表达上调，可以调节黏附分子表达增加和募集单核细胞到肾小球。尿MCP－1随着肾功能的恶化逐渐增 加［7］。MCP－1可 促进ICAM－1、IL－1和IL－6等炎症介质的释放；引发氧化应激，激活蛋白水解酶，增加氧自由基的生成，损伤血管内皮细胞；激活单核细胞，诱导休眠状态的纤维细胞增殖转化为成纤维肌细胞，参与肾小球硬化，促进小管间质纤维化。组织修复是炎性反应的重要结局，即再生或结缔组织纤维化［4］。AngⅡ可以通过诱导转化生长 因 子 （TGF）－β1、血 小 板 源 生 长 因 子 （Platelet－Derived Growth Factor，PDGF）、结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）、纤溶酶原激活物抑制因子（Plasminogen Activator Inhibitor，PAI－1）等细胞因子影响组织细胞的生长和细胞间基质的合成，形成组织再生或纤维化［8］。AngⅡ作为RAS系统的主要活性肽，已被证实其在肾间质纤维化中发挥重要作用，如给予大鼠持续静脉输入AngⅡ，可诱导其肾小管萎缩、肾间质表达a－平滑肌肌动蛋白（a－SMA）、胞外基质积聚［9］；还有研究发现，AngⅡ可时间依赖性增加HK2细胞a－SMA表达，导致转分化功能的产生［10］。使用AngⅡ转化酶抑制剂和ARB能抑制输注AngⅡ引起的肾间质胶原和纤维连接蛋白的合成［11，12］。

3 AngⅡ致炎的分子机制

有关AngⅡ诱导的血管重塑和炎症反应的分子机制涉及两个重要的受体后信号转导途径的激活，一是调节血管壁细胞尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）氧化酶的表达，使反应性活性氧族（Reactive Oxygen Species，ROS）生成增多；二是激活致炎转录因子如核因子－κB（Nuclear Factor－κB，NF－κB），进而使炎症因子过表达并参与炎症反应［13，14］。（1）ROS由一组以氧为中心的基团或非基团氧衍生物（如O－2、H2O2、OHNO、ONOO－）组成，其作为信号转导分子可调控血管紧张性和血管重塑［14］。AngⅡ作为血管系统中调节ROS相关产物的重要调节介质，其致炎作用主要通过增加氧化应激，使ROS产生增加，进而改变ROS产生和清除的平衡来实现［15］。Wei等［16］利用转基因技术获得AngⅡ高表达的动物模型mRen2转基因鼠，与对照相比，mRen2转基因鼠主动脉NADPH氧化酶活性以及ROS水平、C－反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子－a（TNF－a）表达均升高，且血管壁增厚；应用Valsartan或Tempol（超氧化物歧化酶SOD／过氧化氢酶类似物）治疗后，转基因鼠的上述指标改善。另有研究发现高血糖可通过促进细胞内ROS过量产生而引起组织细胞的氧化性损伤，从而可导致糖尿病肾病等并发症的发生［17］。（2）NF－κB可通过调节几种AngⅡ激活的促炎基因的转录水平，从而在AngⅡ诱导的炎症反应中起重要作用。细胞水平的炎症反应主要以细胞核NF－κB的升高以及伴随的抑制剂IκBa或IκBβ的降低为特征［15］，在细胞因子或内毒素的刺激下，AngⅡ导致IκB磷酸化，使NF－κB解离而被激活进入细胞核发挥促炎作用［15］。研究发现，过量AngⅡ刺激还可干扰血管平滑肌磷脂酰肌醇－3激酶（Phosphatidylinositlo 3－Kinase，PI3 K）途径而影响胰岛素信号传导，参与胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）的发生，抑制胰岛素抗炎症效应［16］。另有研究显示，果糖喂养的自发性高血压大鼠（Spontane－ously Hypertensive Rats，SHR）在实验结束时处于高胰岛素血症和葡萄糖耐量异常状态，虽未形成糖尿病，但接近原发性高血压IR。同时还显示SHR存在血压明显升高和RAS激活，并且IR与RAS存在相关性［18］。

4 ARBs拮抗AngⅡ对DN的影响

由于DN患者肾小球内毛细血管压力和血浆蛋白滤过率增加，最终导致肾功能衰竭，部分诱因是由AngⅡ介导的。ARB类药物可降低全身包括肾小球毛细血管血压，有效调节全身和肾局部血流，保护肾脏。其作用机制可能为：调节肾小球血流动力学；调节肾小球毛细血管基底膜的滤过孔径，影响肾小球基底膜的滤过屏障；抑制炎性细胞因子的生成和释放；改善高血脂等［3］。

许多临床研究表明阻断RAS可以减少炎症反应，降低血浆中炎症因子hasten（高敏肿瘤坏死因子）、MCP－1、CRP、IL－6以及氧化应激标志物8－异前列烷等的浓度，同时抑制患者的炎症反应。一项针对正常个体的研究表明，应用ARB类药物缬沙坦（Valsartan）7天（160 mg／天）可以改变单核细胞核内NF－κB活性，抑制活性氧的产生，增加IκB的表达，显著降低血浆CRP浓度［19］。还有研究表明，应用ARB类药物奥美沙坦（Ol mesartan）可有效减轻血管内皮损伤，降低血管炎症因子 CRP、IL－6、MCP－1水平［20］。应用 ARB类药物伊贝沙坦（Irbesartan）在改善内皮依赖血流介导的血管舒张、降低血管中炎症介质IL－6和PAI－1的同时，降低8－异前列烷的水平［21］。

有研究进一步证实，ARB在阻断AT1受体、改善内皮功能、发挥抗炎作用的同时，具有改善IR的作用［22］。

5 结语

RAS功能异常在DN的发生、发展中起着重要作用，其主要效应介质AngⅡ是促进血管炎症反应的重要因子，不仅有促炎作用，而且可干预胰岛素信号转导途径，但有关AngⅡ参与DN的发病机制仍需进一步研究，更希望进一步研究开发有效干预药物，从根本上保护肾功能，减少糖尿病肾功能不全的发生率，最大限度的延缓和减轻DN的发生发展。

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