中药滴丸剂生产过程集成系统的实现

中药数字化平台项目组（天津天士力制药股份有限公司天津300402；南开大学天津300071）

中药滴丸剂生产过程集成系统的实现

中药数字化平台项目组（天津天士力制药股份有限公司天津300402；南开大学天津300071）

由于中药滴丸剂生产过程的许多工艺参数量化难度大，中药的质量控制方面缺乏定量质量控制指标，难以充分的利用现代化的生产控制技术，进而造成中成药质量控制难度大，产品质量无法稳步提高。从中药滴丸制剂过程的实际需求出发，将理论研究与生产实际紧密结合，实现了中药滴丸剂生产过程的数字化控制，为中药滴丸剂的现代化生产开辟了新的科学途径，为将复方丹参滴丸生产线建成中药现代化的样板工程做了重要的工作。

中药滴丸剂集成系统工艺参数质量控制工艺建模

中药对中华民族的繁衍生息起到了巨大作用，它不仅受到中国人民的欢迎，也逐渐走向世界，受到世界各国人民青睐。然而，由于中药机理模糊，制药过程一直沿袭人工经验，使得许多重要工艺参数不可量化，使得产品质量无法稳步提高。中药企业迫切希望生产工艺和质量控制等有据可依，需要对生产关键环节和工艺点进行监控，对采集到的数据进行挖掘分析、建模，以找出凭经验不能得到的工艺点间的关系。

天津天士力制药股份有限公司积极投入信息化建设，成功实施了生产过程检测和控制系统，旨在通过自主研发的创新技术和商业模式开发建立中药生产过程中的辅助支持工具，完成各车间生产自动控制系统的设计、设备选型研制及系统组态等工作，实现生产控制和管理的一体化，这不仅是中药生产企业的实际需求，也是中药现代化、数字化工程的一个重要组成部分。

本项目从中药滴丸制剂过程的实际需求出发，将理论研究与生产实际紧密结合，实现了中药滴丸剂生产过程的数字化控制，为中药滴丸剂的现代化生产开辟了新的科学途径，为将复方丹参滴丸生产线建成中药现代化的样板工程做出了重要工作。本项目所建设的国内领先的现代中药数字化制造平台和对生产过程的质量控制，为完成复方丹参滴丸的美国FDAⅡ期临床试验、奠定了坚实的基础。

由于中药滴丸剂生产过程的许多工艺参数量化难度大，中药的质量控制方面缺乏定量质量控制指标，难以充分的利用现代化的生产控制技术，进而造成中成药质量控制难度大，产品质量无法稳步提高。基于此背景，本项目着力于研究中药滴丸剂的数字化生产平台，主要包括中药滴丸剂的工艺参数建模与优化、滴丸剂生产的数字控制技术、中药滴丸剂制药企业现代化生产管理三大模块，以提高中药滴丸剂的质量控制水平和企业现代化生产和管理能力。项目中关键的科技创新点包括以下几方面：

1 复方丹参滴丸生产、管理及质量控制的标准体系1的建立

为实现国产中药进入欧美国际市场，推动中药现代化进程，成功对FDA II期临床实验用药进行了质量控制，从产品质量方面，保证了FDA II期临床的顺利开展与完成。具体成果如下：

①在FDA对药物要求的大原则下，建立了一套符合中药特点的研究、生产、管理、质量控制等标准体系，建立了比中国药典更严格的质量控制标准，不仅对药典中规定的丹参和三七中的主要有效成分进行质量监控，还对复方丹参滴丸中的其他18项辅助有效成分进行综合性质量监控，创造出一整套复方中药科学监控评价标准体系，形成了从原料到产品一整套指纹图谱识别方法，在药品质量可控标准体系上与FDA实现了成功对接。

②完成了FDAⅡ期临床样品溶出度、溶解度、指标成分含量测定方法及鉴别方法、溶剂残留、安全指标成分等一系列方法的研究工作，开创了中药质量控制新思路，为药效物质基础研究及指导工艺生产奠定基础，顺利保证了FDA II期临床试验成功。

2 中药滴丸制剂工艺建模与优化

以滴丸制剂过程为研究对象，以其质量控制为目标，从理论上对其分析，给出制剂过程中工艺之间的量化关系，并优化工艺，在此基础上对制剂过程进行数字化改造，提高制剂过程的数字化程度，以削弱人为的因素干扰，最终达到提高滴丸产品质量和制剂效率的目的。

3 滴丸制剂工艺仿真系统设计

将计算机仿真引入了中药领域，针对滴丸的实际生产过程，对滴丸的某些质量指标和实际工艺点进行反复建模和分析，从而得到滴丸的仿真质量指标。开发了虚拟试验系统，避免了在实际生产中进行试验，根据仿真结果指导实际生产的操作、主要关键点的工艺检测和控制，对中药生产质量控制的规范化和数字化进行了有益的探索。

4 中药企业生产过程集成协同管理技术

本部分从天士力对生产与管理过程现代化的需求出发，设计实现了生产过程集成协同管理的管理平台。创新成果如下：

①提出了基于Petri网技术构造工作流模型的FA-PN网（Flow A PetriNet），并使用所建模型构建实际复杂合同评审系统的Petri网工作模型。

②提出了基于PostgreSQL有序字段查询优化的方法，实现了异构数据源集成中间件，具有对用户查询命令优化的处理，避免了数据库表之间集成时关联数据之间的冲突问题。

③设计实现了基于XML的异构数据源集成查询的中间件，该中间件具有语法分析、生成查询分析树、优化分解查询、以XML格式保存信息的功能。

④从结构转换、数据类型转换、约束转换3个方面实现了关系模式向XML模式的转换，转换过程完整的保留了关系模式的语义。

⑤基于XML的信息集成，将企业业务流程中的产品信息、工艺信息、物料信息、过程控制信息、管理信息、销售信息等在不同设备、不同系统、不同应用程序之间实现数据的传递和共享。

⑥企业提出了项目化管理的创新方式，把所有一次性工作在项目中体现并集成，为此，实现了协同系统，以及异构系统与之集成。

自2003年天士力制药股份有限公司承接了国家高技术研究发展计划（863计划）重大专项课题“中药数字化平台”，建设完成包括物流防伪条码自动采集系统、生产物流大屏看板系统、供应商JIT送货系统、制剂药品自动包装线系统等综合生产过程自动化辅助系统，研究完成中药滴制工艺数据控制模型，实现了中药制剂生产的智能化、自动化控制管理。这些成绩的取得，得到了社会各界的认可，生产过程中以质量数据积累作为指导生产的依据，并且在量化的同时增强对质量的可控性。通过密集连续的数据采集、及时准确快速测定及数据报告、运用先进的统计技术软件进行系统分析，找出影响产品质量关键的因素点，建立数据模型，确保了产品质量，为最终建立在线计算机集成系统奠定了基础。通过本课题的实施取得了明显的经济效益，提升了企业的核心竞争力。2008年天士力的企业项目化管理获得了全球项目管理大会的银奖（金奖授予了神州6号载人飞船项目），这是中国企业在管理创新领域难得的一次世界级的成功。

5 结语

多年来，企业通过采用规模化、自动化、标准化、数字化的现代中药制造技术，解决了传统中药内在成分质量不稳定的缺点，实现对中药有效成分的定量、可控，填补了国内药典空白。通过对生产的原辅材料、生产过程的管理，质量的检验，生产工艺的数据采集，减少因生产过程中由于人工错误信息所造成的各种浪费，提高产品成品率，降低成本。通过项目的扩展，将有利于对产品生产质量的追溯，掌握每个细小的生产环节，有效地提高生产质量和监督管理、可控生产等。建立生产线自动在线采集和监控系统，利用先进的采集设备和自行开发的软件系统将滴丸制剂过程中的重要工艺参数和生产过程信息有效地进行了管理，从自动采集、储存、报警到自动调整，全方位实现了复方丹参滴丸制剂过程质量控制。

本项目的研究方法和研究成果具有很强的推广和应用价值，除对所研究生产线具有巨大的现实意义外，对整个中药生产领域都具有重大价值，此外对其他中药生产过程监控都具有很强的推广借鉴意义，也必将推动这一传统产业的信息化建设，为我国以信息化带动工业化这一战略目标做出贡献。因此该项研究不论在理论上还是实用上都具有重要价值。课题的完成对学科发展、经济建设、科技进步都具有重要意义。■

2011-03-05