缩宫素与原发性痛经的相关性研究进展*

方 玲，朱新冰，范同梅

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150；3.天津市河西区妇产科医院，天津 300193）

痛经分为原发性痛经和继发性痛经，原发性痛经（PD）的发生多与内分泌、精神、神经等因素有关，继发性痛经多由较明确的器质性病变。总的来说，痛经的发生多由综合因素所致，提示临床实践过程中可能单一治疗效果不甚理想，亦需采取中西结合、配合心理等综合治疗。

1 中医学对痛经病因病机的认识

中医学对痛经的病因早有认识，原发性痛经主要是由于妇女在行经期间，受到致病因素的影响，导致冲任郁阻或寒凝经脉，使气血运行不畅，胞宫经血流通受阻，以致“不通则痛”；或冲任、胞宫失于濡养，不荣则痛。依据疼痛的特点可将痛经分为气滞血瘀、寒湿凝滞、湿热瘀阻、气血虚弱、肝肾亏损等证型。《医宗金鉴·妇科心法要诀》指出痛经有寒热、虚实之不同。寒者，如《素问举痛论》说：“寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故猝然而痛。”治以温而通之。热者，如朱丹溪说：“经将来腹中阵痛，乍作乍止者，血热气实也。”治以清而通之。实者，如《医宗金鉴》说：凡经来腹痛，若因气滞血者，则多胀满，因血滞气者，则多疼痛。”治以行而通之。虚者，江之兰《医律筏》说：“气虚则气行迟，迟则郁滞而痛；血虚则气行疾，疾则前气未行而后气又至，亦令郁滞而痛。”治以补而通之。正是对痛经寒、热、虚、实机制的解释。《傅青主女科》认为痛经与肝、肾、脾有关。

刘弘研究表明[1]，中医药治疗痛经临床观察，从出现频数的角度看,排在前10位的证型为：气滞血瘀证、气血虚弱证、寒湿凝滞证、肝肾亏虚证、寒凝血瘀证、寒凝胞中证、肝郁气滞证、湿热蕴结证、阳虚寒凝证、血瘀型；从各个证型所报道的病例数来看,排在前10位的证型为：气滞血瘀证、寒湿凝滞证、寒凝血瘀证、气血虚弱证、寒凝胞中证、肝郁气滞证、肝肾亏虚证、血瘀型、湿热蕴结证、肾虚血瘀证。痛经的辨证分型虽比较繁杂,但不脱离气血、寒热、虚实、阴阳八纲辨证，有虚证、实证和虚实夹杂证。徐红玲等[2]认为痛经以血瘀寒凝为多见。痛之因，古人概称为“不通则痛”，人之气血周流经脉环行，以畅流通顺为用，不可阻滞不通，血喜热而恶寒，《内经》云：“血得热则通，遇寒则涩而不行。”使用清代王清任的少腹逐瘀汤治疗寒凝血瘀型痛经66例，治愈率为87.9%，有效率达100%。采用中西医结合疗法用布洛芬和少腹逐瘀汤治疗原发性痛经具有疗效确切，标本兼治的特点，值得临床推广应用。王文静[3]用膈下逐瘀汤治疗气滞血瘀型痛经70例，患者中痊愈58例，好转10例，未愈2例总有效率为99.14%。中医学认为气滞血瘀型痛经，多因情志抑郁，冲任气血郁滞，肝失调节，气血流行欠畅通，故于经前一、二日或月经期小腹胀痛，拒按，经行不畅。经血瘀滞故色黯有块。血块排出后瘀滞减轻，气血暂通，故疼痛缓解。瘀滞随经血而外泄，故经后疼痛消失。使用膈下逐瘀汤理气化瘀止痛，达到调经止痛的效果。程萍等[4]，观察痛经临床212例的中医分型与女性激素的关系,通过性激素这个客观的指标来判定中医的辨证分型。按照中医辨证分型分为:气滞血瘀型、湿热瘀阻型、寒湿凝滞型、阳虚内寒型、气血虚弱型、肝肾虚亏型。结论:气滞血瘀型的E2水平均明显高于其他4型。肝肾虚亏型的卵泡刺激素（FSH）明显高于其他4型。说明E2的水平与气滞血瘀型有关，FSH的水平与肝肾虚亏型有关。李凤文等[5]认为，本病的病机多责之于邪气内伏或精血素亏；病性为本虚标实、虚实夹杂，以实为主，实邪则以“气滞、血瘀、寒凝、热结”比较突出。

历代医家对痛经的论述颇多。众医家认为，痛经的病位在冲任、胞宫，与肾、脾、肝三脏密切相关，变化在气血，表现为痛症。“不通则痛”、“不荣则痛”是导致痛经发生的主要病因病机。

2 现代医学对痛经病因病机的认识

痛经发病机制至今未明。很多研究表明原发性痛经与缩宫素（OT）、雌二醇（E2）、前列腺素（PG）、血管内皮素（ET）-1、钙离子浓度等的变化有关，在月经周期的不同阶段，内膜中OT、E2、PG、ET-1、钙离子浓度含量呈周期性变化。人们借助于动物实验关注并进行分子生物学或是生物信息学等方面的研究，通过系统考察子宫内膜、子宫平滑肌等细胞受体表达，激素分泌以及细胞内信号转导等阐明PD的发病机制及病理改变。

2.1 OT与痛经发病机制关系 原发性痛经的发病机制主要为子宫不正常收缩，导致子宫平滑肌缺血，子宫肌肉的缺血又可引起子宫肌肉的痉挛性收缩，从而产生疼痛而出现痛经[6]。越来越多的证据表明，导致原发性痛经发生的子宫异常收缩是由受体介导的，其中缩宫素受体（OTR）在原发性痛经形成中起着重要作用[7]。OT与OTR结合后发挥生理作用，可以介导非妊娠子宫的收缩。在非孕子宫的内膜组织、子宫平滑肌细胞都有含有OTR，虽然在正常非妊娠子宫OTR表达较少，但在病理条件下通过缩宫素的刺激可以使子宫OTR高表达[8-9]，从而增加子宫对OT的敏感性。

2.2 OT与E2的相关性 在月经周期正常和绝经后的妇女，子宫OTR水平与E2无关。而在病理状态下E2是促进子宫对OT的敏感性的重要物质，而且E2可增加大鼠子宫和人蜕膜培养物中OT基因的表达[10]。OTR介导了原发性痛经过程中的子宫异常收缩[7]。子宫对OT的敏感性依赖于受体密度，在病理条件下通过E2和（或）OT的刺激可以使子宫OTR高表达[8-9]。经前期即E2分泌的第二高峰期，如E2分泌量异常增加会使子宫肌层的OTR的合成增加，从而增加子宫对OT的敏感性。人子宫肌层组织体外培养的研究发现，雌激素可以按剂量、时间依赖的方式增加OTR的含量[11]。

2.3 OT与ET-1的相关性 ET是一种首先由猪的血管内皮细胞中分离纯化出的21个氨基酸组成的生物活性多肽，包括3个异构体，即ET-1、ET-2、ET-3，子宫组织中主要生成ET－1，其活性也最强，是子宫血管的强烈收缩剂。ET是目前所知的最强的血管收缩剂，又是血管内皮损伤性疾病共同的重要致病因子[12]。OT与ET-1，一氧化氮（NO）含量变化密切相关。ET-1其含量升高导致痛经发生，NO生成量增多时抑制子宫收缩[13]，由OT所致的痛经模型大鼠子宫组织ET-1含量明显升高，NO含量降低。子宫内膜细胞ET受体位点多于PGF2α的受体结合位点。内源性ET促进花生四烯酸的台成，ET与花生四烯酸能够刺激PGF2α合成释放。ET对内膜的调节作用可能强于PGF2α，除其直接收缩血管外，又能与PGF2α协同作用，导致内膜血流和血管床的变化，研究ET可能是探讨子宫内膜血管功能的重要新途径。

2.4 OT与PGF2α的相关性 PG在体内合成中有多种代谢物，目前认为与疼痛有关的主要是 PGF2α、PGE2、PGI2、TXA2[14]。PG水平失调或异常表达是痛经形成的重要原因。研究表明[15]，痛经妇女子宫血和子宫组织中PG水平明显高于非痛经妇女，PGF2α与PGE2比值明显升高。前列腺素合成抑制剂（PGSI），能抑制内膜的PGs合成，显著降低子宫收缩的振幅和频度。

国外研究显示，用OT刺激人的蜕膜细胞，也能产生PGF2α[16]。应用PG合成抑制剂将大大降低预产期大鼠子宫内的OTR，而应用PGF2α将使OTR的量重新升高。由此可见存在这样一个正反馈环：OT刺激PG的合成，PG又刺激OTR的合成。贾瑞结等实验从细胞学角度验证了PG刺激OTR 合成的推断。实验结果显示，PGE2、PGG2α、PGE2与PGF2α共干预可增加人子宫平滑肌细胞中OTR的表达,并且PGE2与PGF2α具有协同作用,共干预时较PGE2、PGF2α单独干预对增加OTR表达的作用明显增强[17]。缩宫素不仅直接作用于子宫肌细胞引起子宫收缩,而且同时刺激内膜细胞释放PGF2α引起痛经[18]。OT与子宫内膜细胞OTR结合后，可以影响PGF2α合成，以旁分泌的方式刺激平滑肌收缩，引起并加重痛经[19-20]。OT、PGF2α引起子宫平滑肌痉挛性收缩,是较公认的体内子宫痉挛（类痛经反应）的病理模型[21]。OT与子宫内膜细胞OTR结合后，可以激活磷酸肌醇循环，甘油二酯作为第二信使活化蛋白激酶C，作用于花生四烯酸诱导内膜合成PGF2α，以旁分泌的方式刺激平滑肌收缩，引起并加重痛经[22]。

2.5 OT与钙离子浓度的相关性 由于胞外Ca2+内流和NO水平降低会导致血管和子宫肌膜的收缩，使子宫内膜供血不足产生痛经，故Ca2+和NO与痛经的发生有着重要关系[23]。现代研究发现：痛经时，子宫发生缺血一再灌注损伤，使大量Ca2+进入细胞内，细胞内Ca2+超载引起细胞的能量耗竭，细胞膜受损，还可以导致子宫肌痉挛[24]。OT与受体结合后由第二信使介导，通过肌细胞膜上电压或激素调控细胞外钙内流产生宫缩作用，此外，当OT与受体结合后还可以动员储存在内质网和肌浆网中的细胞内钙释放，从而引发宫缩[25]。OT可与子宫平滑肌细胞OTR结合，直接作用于子宫肌细胞，通过磷酸肌醇（IP3）合成，诱导钙离子内流，从而直接诱导收缩[26]。

3 讨论

以往认为催产素与痛经关系不大。但近来研究证实，非孕子宫也存在催产素受体。给痛经妇女输入高张盐水后，血中催产素水平也升高，用催产素拮抗剂，竞争性抑制催产素受体，可以有效缓解痛经，由此也可看出催产素是增加子宫收缩导致痛经的重要因素。目前已经发现，可以造成子宫过度收缩的原因有：催产素、E2、PG、ET-1、钙离子、血管加压素、白三烯等。

现代医学认为原发性痛经疼痛的发生主要由于E2和OT水平的异常升高导致子宫痉挛性收缩、缺血而产生疼痛。传统医学认为“气血失调”是痛经发生的关键，因此人们将子宫缺血痉挛性收缩的现象称为气血失调。其一，对月经生理，学术界普遍认为中医的“肾－天癸－冲任－子宫轴”，可与西医“下丘脑－垂体－卵巢－子宫轴”互相渗透来理解，中医治疗轴心的平衡在于“气血调和”；现代医学治疗轴心的平衡在于“激素水平的正常”。其二，现代医学认为，根据月经周期中血中性激素水平的变化，正常排卵后10 d正是E2第二高峰期，即经前3～5 d，异常升高的E2激活缩宫素受体，导致子宫痉挛性收缩而产生疼痛。中医认为痛经之所以随月经周期而发作，是因为经期或经期前后，冲任气血变化，血海由满盈而溢泄，气血由盛实而骤虚，冲任、胞宫气血变化急骤，易形成气血失调的病理机制，导致痛经。方玲等依据现代医学对原发性痛经病理生理过程的认识，基于多年临床实践和前期研究基础[27-28]，采用实验性大鼠痛经模型、OTR高表达离体子宫肌条、子宫内膜细胞和子宫平滑肌细胞实验，根据月经周期阴阳气血的消长变化，在行经前3～5 d，选用临床有效方剂——经前三剂止痛方（JQF），基于E2-OTR-子宫兴奋调节通路探讨“和血调经通络”法治疗原发性痛经的分子机制，明确提出“调气和血止痛”法的方药JQF，能适时降低血清及子宫组织中的E2，抑制OTR与雌激素受体（ER），降低PGF2α及与PGE2比值，阻止了子宫平滑肌的收缩，有效的治疗痛经。此研究以期利用现代科学技术、研究思路和实验手段充分阐释中医药治疗原发性痛经的特色和优势，整体提升中医药对该病的认识与治疗水平。同时可为作用机制明确的现代中药有效方剂的研发奠定基础，为缓解甚或解除原发性痛经患者的病痛，改善其的生活质量提供安全有效的药物。

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