糖尿病的治疗药物与进展*

宋 玮

(天津市第五中心医院，天津 300450)

糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足而引起的、以高血糖和多发并发症并存等为特点的内分泌代谢性疾病，是最常见的慢性病之一。随着病程的延长，该病可出现广泛的微血管及大血管病变，导致失明、肾功能衰竭、肢端坏疽、心肌梗死及脑血管病变，严重威胁患者的生命。糖尿病药物治疗的目标主要是长期稳定血糖并使其逐渐接近正常水平，减少糖尿病并发症，提高患者生活质量。糖尿病的药物治疗现状是应用胰岛素和口服降糖药，本文主要简述糖尿病的药物治疗进展。

1 胰岛素及其类似物

1.1胰岛素(INS) 临床上按其作用时间长短分为:短效胰岛素，代表药物为胰岛素注射液、诺和灵R;中效胰岛素,代表药物为诺和灵N；长效胰岛素。以上药物除普通胰岛素可以静脉使用外，其他均为餐前30 min皮下注射。由于有些患者使用胰岛素后会出现体质量增加、胰岛素过敏和血糖波动大等不良反应,而且不能真正模拟人体生理性胰岛素的分泌模式，科学家研发出胰岛素类似物，为糖尿病的治疗提供了更多的新选择[1]。

1.2胰岛素类似物 胰岛素类似物是通过对肽链修饰，改变其理化和生物学特征，可模拟正常胰岛素的分泌模式，且结构相似，更适合人体生理需要。目前，用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、预混门冬30胰岛素、甘精胰岛素和地特胰岛素等。其中前两药为短效类似物，后两药为长效类似物。

1．2.1赖脯胰岛素( insulin lisp ro， IL)和门冬胰岛素( insulin aspart， IA) 具有与INS 类似的生物效应，不易与INS 抗体结合，避免了抗体引起INS 耐药，适用于各型糖尿病患者。这两种速效胰岛素类似物注射后由于较快解聚而起效较快、达峰早、作用持续时间短，从而能在餐前即刻注射，很好地模拟餐后胰岛素的分泌模式，与餐前30 min 注射的常规人胰岛素相比，控制餐后血糖效果更好；而且由于其作用持续时间的缩短，显著减少了低血糖的发生率。同时，注射时间的灵活性也明显改善了患者的依从性，能使患者获得接近正常的血糖控制，延迟并发症的发生和进展[2]。

1．2.2甘精胰岛素( insulin glargine， IG)和地特胰岛素( insulin determir， ID) 皮下注射后作用可持续24 h,且没有峰谷浓度变化,使用方便安全，可作为基础胰岛素使用，也可与其他降糖药联合使用。于学静等[3]应用甘精胰岛素联合口服药物(二甲双胍与吡格列酮)治疗2型糖尿病肥胖患者20例，对照组20例采取诺和灵30R治疗方案。观察12周后，治疗组可明显改善胰岛素抵抗，血糖达标快，胰岛素用量减少。有研究认为该类药与IGF 21有一定亲和力，不推荐用于儿童及孕妇。

1．2.3预混门冬30胰岛素(Asp 30) 其分泌模式接近人生理状态，早晚餐前皮下注射。如午餐后血糖控制不佳，可于午餐前加服双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂。也有研究证实，Asp 30 每日3 次餐前即刻皮下注射,与基础加餐时胰岛素注射强化方案比较，同样可以有效降低餐前和餐后血糖[4]。

1．3口服胰岛素剂型 脂质体、毫微囊、生物载体等剂型可弥补胰岛素不能口服的缺点，目前还处于临床试验阶段[5]。近年来研制的口服胰岛素，可模仿生理性胰岛素分泌，己证明有降低血糖，升高血浆胰岛素的作用，主要缺点是剂量受多种因素影响难以精确计算，对消化道黏膜可能存在毒副作用。现有的产品有Generex公司开发的口腔含片Oralin，美国Lily公司的口服剂型AI 2401等。

2 磺酰脲类药物 (SU)

刺激胰岛β细胞，使胰岛素分泌增加，适用于胰岛β细胞功能尚未完全丧失的患者。第1代产品有甲苯磺丁脲和氯磺丙脲2 种。第2 代产品有格列本脲、格列吡嗪和格列齐特等。第2 代较第1 代作用强，不良反应小且症状轻微。前2代药物均有低血糖的风险。第3 代产品克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维持时间较第2 代药物短，导致低血糖的可能性减小。以格列美脲和格列喹酮为代表药物。格列美脲作用效应可覆盖24 h，每日服1 次，可增加患者的依从性[6]。由于其作用机制与二甲双胍、阿卡波糖和罗格列酮不同，有研究选择格列美脲分别联合上述三种药物治疗2型糖尿病患者,治疗12 周后,空腹及餐后2h 血糖均明显下降,临床疗效良好[6]。格列喹酮大部分经肝脏代谢，适用于肾功能不全的患者。

3 双胍类

主要有二甲双胍、苯乙双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用广泛。该药主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸( FFA) 和血浆甘油三酯水平，主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者应用时有发生乳酸中毒的危险。研究显示，该药的降糖作用在0.5～3 g之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1.5 g/d以上才明显[7]。

4 α-葡萄糖苷酶抑制剂

主要有阿卡波糖、伏格列波糖等。这类药物主要是抑制葡萄糖苷酶活性，从而抑制多糖和双糖分解为单糖，减少小肠对食物中糖的吸收，因此可以降低餐后血糖，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高，及伴有胰岛素抵抗的糖尿病患者。近年来研究表明，此类药物还能降低餐后高胰岛素血症，调节胰岛素分泌状态，改善外周靶组织对胰岛素的敏感性，减少糖尿病患者的胰岛素用量。基于阿卡波糖独特的作用机制,不吸收入血,不刺激内源性分泌胰岛素,有消峰去谷的作用,使餐后血糖及HbA1c得到良好控制,减轻胰岛素抵抗[8]。常见不良反应为腹痛、腹泻、胀气等。有慢性肠道疾病、炎性肠病、慢性溃疡以及任何程度肠梗阻的病人禁忌服用。

5 胰岛素释放促进剂

糖尿病患者所服用的降糖药的治疗机制主要是增加胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗,延缓葡萄糖吸收。代表药物有瑞格列奈和那格列奈，该类药物能促进正常胰岛β细胞分泌胰岛素,具有葡萄糖依赖性,葡萄糖水平越高,β细胞对瑞格列奈的敏感性越强,从而有更多的胰岛素被释放。因此用药期间低血糖发生率低。瑞格列奈和那格列奈与双呱类和葡萄糖苷酶抑制剂合用有协同作用。曾荣辉等[9]将98例2型糖尿病患者分成3组,瑞格列奈组和阿卡波糖组各33例,瑞格列奈联合阿卡波糖组32例,观察治疗8周。定期检测患者的空腹及餐后血糖、HbA1c、C肽和体重。瑞格列奈和阿卡波糖都具有明显的降低空腹和餐后血糖以及HbA1c的作用,瑞格列奈对血糖和HbA1c的降低程度略强于阿卡波糖。单用瑞格列奈或者联合应用阿卡波糖的作用优于单用阿卡波糖。

6 胰岛素增敏剂

2型糖尿病中的胰岛素抵抗是一个非常严重的问题，以噻唑烷二酮为代表的新一代胰岛素增敏剂包括罗格列酮、吡格列酮等，可以使靶组织对胰岛素反应性增强,改善胰岛素抵抗，纠正糖及脂肪代谢异常，改善高糖毒性。由于这类药物不促进胰岛素的分泌, 因而不会使胰岛细胞功能衰竭，可以与双胍类、磺酰尿类药物联合使用。胰岛素增敏剂的主要不良反应是体重增加、水肿、血红蛋白下降及肝功能异常等，而二甲双胍可减轻体重，与其联合使用后可抵消此不良反应。李永国等[10]将60例2型糖尿病患者随机分为单用二甲双胍缓释片的对照组( 30例)和二甲双胍缓释片与罗格列酮联合治疗组( 30例)，治疗3个月后两组FPG、2 hPG、HbA1c与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0. 05), 治疗后联合治疗组各项指标均较对照组降低, 差异有统计学意义(P< 0. 05)。吡格列酮及其活性代谢物主要经肝排泄，即使肾衰病人多次给药也不会产生蓄积，这一点特别适合伴有肾衰的糖尿病人使用。

7 醛糖还原酶抑制剂

高血糖时神经元的山梨醇通路活性增加, 醛糖还原酶使葡萄糖变为山梨醇,由于山梨醇和果糖积存, 导致神经元的渗透压发生改变, 使神经内液体增加,对神经产生一定的影响, 从而导致糖尿病周围神经病变(DNP)的发生。一类新型的对醛糖还原酶具有非竞争性抑制作用的药物相继研制成功,主要有依帕司他等，适用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经功能障碍、振动感量异常和心搏异常。郭明仁[11]用依帕司他片50 mg 口服, 3次/d，治疗75例DNP患者，对照组70例予维生素B12500 g +维生素B1100 mg, 肌肉注射, 1次/d，2周为一疗程。结果治疗组75例DNP 患者经1～3 个疗程后,总有效率94.67%,对照组总有效率34. 29%。

8 糖异生抑制剂

这类药物主要是通过抑制长链脂肪酸的氧化，从而抑制糖原异生，增强葡萄糖的氧化而产生降血糖作用，同时还具有一定的降血脂及抗酮血症作用。已有Eme 2 riamine Emoxir 等进入2 期临床应用。

9 普兰林肽

一种人工合成的胰淀素类似物，用于1 型和2 型糖尿病[12 ]。摄食后胰岛β细胞在分泌胰岛素的同时，还成比例分泌胰淀素;胰淀素(胰岛淀粉样肽) 是体内除胰岛素外的另一种降糖激素，具有减慢胃排空、延缓葡萄糖的吸收、抑制餐后胰高血糖素的分泌和减少餐后肝糖元释放的作用。普兰林肽将胰淀素25 位的丙氨酸、28 位和29 位的丝氨酸用脯氨酸代替形成稳定的可溶性物质，但其胰淀素样作用不改变，且不会诱导β细胞凋亡，适用于使用胰岛素控制血糖不佳患者的辅助治疗。

10 胰高血糖素样肽- 1( GLP - 1)相关制剂

GLP-1目前被认为是最重要的肠促胰岛素,发挥着70%～80%的肠促胰岛素活性,可有效降低肌体的血糖水平,并改善细胞的生理状态[13]。GLP-1具有多机制、多效的降糖作用特点。其降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，从而较好地控制血糖, 减少低血糖的发生，是比较安全理想的治疗2型糖尿病药物。因其很快被GLP-1降解酶(DPP-4)灭活, 限制其直接应用，为此人们研发了三类药物：GLP-1类似物(利拉鲁肽)、GLP-1受体激动剂(艾塞那肽)和GLP-1降解酶抑制剂(西他列汀)。利拉鲁肽与人体天然GLP - 1同源性高达97%, 保留了GLP- 1的全部生物活性，显著减少不良反应。其半衰期约13 h，可每日1次皮下注射给药，有效控制血糖24 h。无论单独应用或与其他降糖药联合应用,都具有显著的降糖效应[14]。艾塞那肽可显著抑制餐后血糖升高, 抑制餐后胰高血糖素水平, 显著降低HbA1c水平,并具有降低体重及低血糖发生率低的特点。艾塞那肽为皮下注射剂,每日2次,分别在早餐和晚餐前1 h注射,起始剂量为5μg/次,治疗1个月后,可根据临床反应调整至10 μg/次，但有增加急性胰腺炎风险[15]。西他列汀能够血糖依赖性地增加胰岛素的分泌,降糖作用较为适中, 而且不会导致低血糖，无增加体重、恶心、呕吐等副作用, 还可能具有保护胰岛β 细胞的作用, 适用于不能耐受其他降糖药物的2 型糖尿病患者[16]。

11 其他

11．1改善神经营养药物 甲钴胺为蛋氨酸合成酶辅酶，可促进核酸和蛋白质的合成，改善神经元和施旺细胞的代谢合成，促进轴索内输送和轴索的再生，恢复神经键的传达延迟。包世华[17]将甲钴胺500 μg肌肉注射与血塞通400 mg+氯化钠注射液250 ml静脉注射,每日1次联合用药治疗DNP患者，连续用药3周，对肢体麻木、针刺样疼痛、烧灼感、蚁行感等皮肤异常感治疗效果明显。

11．2改善微血管病变药物 糖尿病微血管病变是引起眼底病变甚至失明、肾衰竭等严重并发症的主要原因，维生素B1及其衍生物苯磷硫胺可作为辅酶参与体内糖代谢的主要过程。有研究表明，维生素B1类药物可减少高血糖造成的血管内皮细胞损伤[18]。

11．3老药新药理作用的发现 一些免疫治疗药物如烟酰胺(NAA)、环孢素A(CsA)、赛美松等可以有效地防止或推迟胰岛素依赖型糖尿病( IDDM)的发生[19]。一些非降糖药物例如蝮蛇抗栓酶[20]，维生素C、D、E，小檗碱，阿司匹林[21]等也已被广泛用于预防及治疗糖尿病。微量元素铬、锌、钒等在胰岛素的合成、分泌、储存、活性以及能量底物代谢等方面起着重要的作用。

11．4中药制剂 由于化学药物的毒副作用和高昂的医疗费用，从天然产物中筛选和发现降血糖活性成分已引起了国内外医药工作者的广泛关注。已发现的天然产物中降血糖活性成分有多糖类、黄酮类、皂苷、萜类、糖蛋白、生物碱、不饱和脂肪酸、含硫化合物、四氢吡喃类、吡咯化合物和有机酸等[22]。中药具有多靶点、多途径的治疗特点，不仅直接降低血糖，而且还可通过对人体的整体调节而减少糖尿病并发症。天然产物中，往往多种降糖成分并存，经分析降糖成分中多糖类品种最多(菟丝子多糖、黄芪多糖、茶多糖等)，作用较强；生物碱品种少，但降糖作用显著；黄酮类(桑叶总黄酮、沙棘籽渣黄酮、辣木叶总黄酮等)主要影响β细胞功能，作用缓慢而持久；苷类(罗汉果皂苷)和萜类主要影响糖代谢[23]。随着中药制剂的研发，将会为糖尿病患者提供更多安全、有效、经济的治疗药物。

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