体外诊断试剂监管现状分析及思考

【作 者】李海宁，母瑞红，任海萍，白东亭

中国药品生物制品检定所，北京，100050

体外诊断试剂监管现状分析及思考

【作 者】李海宁，母瑞红，任海萍，白东亭

中国药品生物制品检定所，北京，100050

简单介绍了我国体外诊断试剂的监管历程及国外体外诊断试剂的监管模式，并对我国体外诊断试剂市场现状进行了分析思考，对如何进行有效监管提出相关建议。

体外诊断试剂；监督管理

随着我国医疗卫生事业的快速发展、医疗技术水平的不断提高及临床诊断的需要，体外诊断试剂在临床上得到了越来越广泛的应用，新产品、新技术层出不穷，涉及的学科领域日益广泛。体外诊断试剂的管理也历经几次变革，于2007年6月1日正式实施《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》起，体外诊断试剂除国家法定用于血源筛查、采用放射性核素标记的体外诊断试剂外均按照医疗器械进行管理。本文将就我国体外诊断试剂的监管历程及国外体外诊断试剂的监管模式进行比较，对体外诊断试剂监管的市场现状进行分析思考，并就如何进行有效监管提出相关建议。

1 我国体外诊断试剂的监管历程

1990年，卫生部发出卫药政法（90）第291号“关于调查临床检验体外诊断试剂生产单位基本情况的通知”；1992年、1994年、1997年卫生部分别发文，分三批对体外诊断试剂的审批管理、整顿发出通知，规定了需申报的体外诊断试剂的品种范围、申报程序、试剂的质量鉴定暂行标准及申报资料[1]。

1998年，国家药品监督管理局正式成立，药品监管职能划拨至国家药品监督管理局，体外诊断试剂正式由国家药品监督管理局管理。

2001年7月25日，国家药品监督管理局发布了《关于规范体外诊断试剂管理的意见》。明确了体外诊断试剂审批和注册工作的职责分工，由医疗器械司负责随机专用体外诊断试剂的注册工作；药品注册司负责除随机专用体外诊断试剂外的其他体外诊断试剂的注册工作；安全监管司负责放射性免疫分析药盒的注册工作。

2002年9月17日，国家药品监督管理局发布了《关于体外诊断试剂实施分类管理的公告》，明确规定了体外诊断试剂实行分类管理，将体外生物诊断试剂按药品进行管理，体外化学及生化诊断试剂等其他类别的诊断试剂均按医疗器械进行管理，并列举了具体类别。

2007年4月28日，国家食品药品监督管理局正式发布实施“关于印发《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》”和《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的通知，逐步加强对体外诊断试剂质量管理体系的监督管理。于同年4月19日发布，6月1日正式实施《体外诊断试剂注册管理办法》（以下简称《办法》），《办法》中明确规定除了国家法定用于血源筛查、采用放射性核素标记的体外诊断试剂不属于该办法管理，其它的体外诊断试剂实行分类注册管理。该办法进一步明确了按照医疗器械管理的体外诊断试剂的产品分类、临床试验、注册检测、质量管理体系和注册申请等方面的内容。

自此，体外诊断试剂除了上述两类产品外其它体外诊断试剂均按照医疗器械进行管理。

2 欧美管理模式简要介绍

目前，各国政府对体外诊断试剂实行的管理模式不尽相同，但主要是以风险程度来进行分级管理，主要有美国、欧盟、日本等管理模式。

2.1 美国

在美国，将体外诊断试剂分为I、II、III种类别。其中I类产品的风险最低；III类风险最高，但是在美国属于III类的体外诊断试剂是较少的，多数属于II类和I类，而且有百余种I类体外诊断试剂可以豁免510（k）。同时根据试剂的用途和性质不同，体外诊断试剂中尚存在“通用试剂”和“专用分析试剂”的区别[2]。

2.2 欧盟

欧盟根据体外诊断产品危险性不同，将其分为A类、B类和不需经审评委员会审评的产品三类，实行分类管理。

A类：具有高度危险性的产品。此类产品须经审评委员会审评。此类产品必须由国家作批签发，如用于ABO血型、Rh血型、HIV、HBV、HCV等的检测试剂，也包括其校准物和质控物产品。

B类：具有危险性的产品。此类产品须经审评委员会审评，如用于先天性传染性疾病、遗传性疾病、传染性疾病、人类主要组织相容性抗原（HLA）型、肿瘤标志物（PSA等）等检测的试剂或产品，也包括其校准物和质控物产品。

不需经审评委员会审评的产品，如临床化学类；尿素测定试剂盒、胆固醇测定试剂盒等。

体外诊断产品和医疗器械在同一个部门进行注册管理。欧盟对体外诊断产品的生产过程按ISO9001和EN46001的要求进行管理[3]。

2.3 日本

日本将体外诊断产品分为两类：第一类为新检测项目产品；第二类为已有的检测项目产品，此类产品分为2-A和2-B两部分。2-A：在卫生、保健方面比较重要的项目，包括用于传染性疾病、血型判断、病源体基因、人类遗传基因检测的体外诊断产品；已有的检测项目但采用新测定原理的体外诊断产品。另外，检测敏感度指标不再国家已注册产品的范围内，具有新的临床诊断意义的体外诊断产品也包括在2-A范围内。上述产品以外的项目属于2-B类。

日本将体外诊断产品和医疗器械在同一部门进行管理。

3 我国体外诊断试剂现状分析

3.1 生产企业

生产企业在《办法》实施前，绝大部分体外诊断试剂都按照药品管理，需要通过GMP认证。管理模式转变后，为医疗器械的体外诊断试剂企业需通过医疗器械的体外诊断试剂质量体系认证。而按药管理的体外诊断试剂仍按药品的要求管理。因此，市场上出现了按药品管理（申请药品批准文号，以下简称“药字号”）和按医疗器械管理（申请医疗器械批准文号，以下简称“械字号”）两种。而“药字号”和“械字号”的体外诊断试剂在注册申报时的申报要求、申报流程、实验室规范、生产线要求等方面均存在差异，监管上难以统一进行要求。

3.2 经营企业

在实行新标准之前，经营体外诊断试剂的企业进入的门槛相对较低，根据对某省体外诊断试剂经营企业的调研，总数约有400家，但大部分规模较小。

2007年5 月23日发布的《体外诊断试剂经营企业（批发）验收标准》明确规定：经营体外诊断试剂的企业，须同时取得《药品经营企业许可证》和《医疗器械经营企业许可证》；质量管理人员1人为执业药师；1人为主管检验师；营业面积不得小于60平方米；住宅用房不得用作仓库，且储存需要有冷库，其容积应与经营规模相适应，但不得小于20立方米等等。这样就大大提高了经营企业的进入门槛，确实起到了规范经营企业的目的。但与此同时，经营企业面临着与生产企业同样的问题：对于药字号和械字号的试剂需要分别申请药品经营许可证和医疗器械经营许可证，无形中加大了主管部门的监管难度。

3.3 使用单位

以某市2006年对全市医疗机构进行调查的结果为例，32家被调查的单位中28家医疗机构涉及使用341种未经注册的体外诊断试剂（其中各个医院使用的品种有约25%的重复）。这些试剂主要涉及优生优育、糖尿病、肝病、自身免疫疾病、染色体分析、凝血因子测定、遗传代谢、寄生虫、微量元素等病种的临床检验或鉴别检验。大多数医院尤其是三级甲类的大医院使用无证产品是用于临床研究使用的。但是根据实地调研分析，使用无证产品主要有以下几个情况：

有部分体外诊断试剂确实是供临床研究使用的，所以没有进行注册；有些是因为国家对体外诊断试剂的注册审批有一定的程序要求需要相应的时间，而医疗机构又急于使用，因此仅凭企业的注册受理通知就予以采购使用，或多个产品共享一个注册证；还有部分试剂的临床需求量小，企业单独申报成本较高，因此以“仅供科研”方式在临床无证使用。但无论什么原因临床使用无证产品仍然存在安全隐患。

3.4 监管情况

在进行抽验及调研过程中发现有的产品在某些省份是按照II类审批管理的，而该类产品实际应该属于III类国家局审批注册的。这样就造成技术要求及管理上的差异。

另外，有些高风险的产品，例如，艾滋试剂、肝炎试剂、梅毒试剂等按药品管理的产品施行的是批批检，其质量提高很快，同时也确实起到了监督检验控制的作用。那么对于按照医疗器械管理的产品如何进行有效控制，确保高风险产品的产品质量，应当引起关注。

3.5 标准情况

医疗器械标准分为国家标准、行业标准和注册产品标准。目前，《中国生物制品规程》2000年版中规定了部分体外诊断试剂的制造及检定规程，大部分体外诊断试剂产品无国家标准、行业标准。2010年药典发布，其中收录了按药品进行管理的体外诊断试剂标准，按医疗器械管理的部分体外诊断试剂仍然沿用原来的2000版生物制品规程。但是根据医疗器械注册管理程序，医疗器械产品的申报标准均为医疗器械注册产品标准。而注册产品标准因在审批时，存在不同机构由于地域、经济文化发展不平衡，审评人员专业水平参差不齐等原因，存在着有些同类产品的安全技术指标数值相差大等现象。

4 监管建议

4.1 加强体外诊断试剂标准化建设

由于现阶段我国体外诊断试剂生产企业申报的标准大多数是注册产品标准。为了统一审评尺度，提高产品质量，建议加快体外诊断试剂标准化制订的步伐，制定统一的行业标准。一方面可以提高国际标准转化率，尽快转化ISO/TC212归口的国际标准；另一方面，充分利用国内现有的资源，将《中国生物制品规程》中成熟的标准进行修订后转化为行业标准，这样可以不断加快标准制修订进程，从而进一步完善体外诊断试剂标准体系的建设。

4.2 建立信息平台

体外诊断试剂划归医疗器械管理之后，管理模式有了一些改变，原来高风险类的体外诊断试剂标准批准后会返回检验部门进行备案，这样有利于产品质量的控制。但是划归器械管理之后，检验部门只是根据申报标准进行检验，无法获得最终审批的注册产品标准，不了解审批的标准与申报的标准之间的差异，因此不利于产品质量的控制和体外诊断试剂整体协调管理。

因此，建议主管部门建立一个渠道，可以采取信息共享的方式，充分利用网络的优势建立内部的信息网站，内部公开审批过的注册产品标准；另一方面也可以采取直接反馈给技术部门备案的方式，使得检验部门能够及时了解企业产品标准，便于技术部门对整个产品进行质量控制、横向比较、综合评价，进而不断提高整个行业的质量水平。

4.3 加强体外诊断试剂监督抽验工作

2009年国家局开展了体外诊断试剂、二类、三类产品的国家抽验及相关信息的调研工作，对体外诊断试剂的市场状况进行了一次大范围的摸底，同时对部分产品进行了抽查检验。这对于摸清体外诊断试剂的现状迈进了一大步，是一个良好的开端。为了进一步加强体外诊断试剂的监管，建议可以采取体外诊断试剂国家监督抽验与专项检查相结合的方式，根据我们现有的资源制定科学合理的国家抽验及专项检查计划，采取定期和连续的工作方式，先从重点品种入手，根据不同产品制定出不同的抽验方案，再一步一步的采取相应措施，切实做到监督及提高产品质量的作用。同时为完善法规建设提供可靠的依据。

4.4 加强对体外诊断试剂检测机构的建设，开展实验室间的比对实验

体外诊断试剂的检验是监管工作的技术保障和依据。因此，应该加强医疗器械检测机构建设，增加对体外诊断试剂检验设备的经费投入，提高其技术能力和检测水平。同时应该积极开展实验室间比对实验，进一步规范实验室检验操作，从而使得各个医疗器械检验机构的能力水平得到整体性、一致性的提高。确保体外诊断试剂检验工作的科学性及公正性。

4.5 针对临床使用无证产品的情况，应采取相应的规范措施

对于临床使用无证的现象，现阶段采取全面取缔或者加大力度查处都是不现实的。应针对无证现象制定相应的制度，对于临床研究使用的体外诊断试剂应由卫生部或有关部门出具证明，专家评审，允许在限定时间、限定范围内使用，采用“临时使用许可”、并备案的方式。这样监管部门可以及时掌握临床试剂的使用情况。对于其它无证使用的情况应当按照法规严肃查处。

4.6 体外诊断试剂管理

我国的体外诊断试剂的分类还应进一步明确，应进行统一命名，在实际监管过程中应当防止出现同一产品有按II类审批，也有按III类审批的现象发生。而针对高风险产品，现阶段我们还是可以将药品批批检的理念应用于医疗器械的管理中来，借鉴药品成熟的管理模式，加强高风险体外诊断试剂的监管，确保高风险产品的安全有效控制。

随着体外诊断试剂相关配套法规的日臻成熟，医疗器械检验机构经验的不断积累，体外诊断试剂从长远看还是应该进行统一注册管理，统一管理有利于整个行业的发展，也有利于对体外诊断试剂实施有效科学的监管。

[1] 戴莺, 李忠阳, 蒋炎圭, 等.体外诊断试剂管理的现状及监管对策[J].中国医疗器械杂志, 2004, 28(4): 290-292.

[2] 王泽, 钱虹, 徐凤玲, 等.体外诊断试剂的监督管理研究[J]. 中国医疗器械杂志, 2005, 29(2):124.

[3] 高尚先, 孙彬裕, 曲守方, 等. 关于我国体外诊断试剂监督管理改革的建议[J]. 药物分析杂志, 2006, 26(8):1175-1180.

Study on the Supervision of ln-vitro Diagnostic Reagents

【 Writers 】Li Haining, Mu Ruihong, Ren Haiping, Bai Dondting
National Institute for Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, 100050

In Vitro diagnostic reagent, supervision and administration

R446.11+9

A

10.3969/j.isnn.1671-7104.2011.01.016

1671-7104(2011)01-0068-03

2010-09-28

李海宁 E-mail：lihaining@nicpbp.org.cn

【 Abstract 】The regulatory history and status of In Vitro diagnostic reagents (IVD) at home and abroad are introduced. Suggestions are also provided on the administration of IVD.