抗磷脂抗体综合征相关的神经系统症状

程政平 吴 杰 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是由抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody，aPL)引起的一组自身免疫性疾病，临床表现为反复发生的动静脉血栓、习惯性流产和血小板减少，以血中存在的抗磷脂抗体等自身抗体为特征。aPL是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体，其中包括抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，aCL)、狼疮抗凝物(lupus anti-coagulant，LA)、抗磷脂酸抗体酰丝氨酸抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体等。APS临床表现主要为反复动静脉血栓形成和习惯性流产，其中血栓形成可发生在全身各个脏器，尤以神经系统病变最为常见。APS按病因分为原发性抗磷脂综合征(primary antiphospholipid syndrome，PAPS)和继发性抗磷脂综合征(secondary antiphospholipid syndrome，SAPS)，前者无明确病因，可能与遗传、感染等因素有关，后者可继发于结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。APS特征性表现是血栓形成，引起血栓的机制目前尚未完全明确，认为可能与以下机制有关〔1〕:①内皮激活机制;②氧化损伤内皮细胞;③aCL干扰磷脂结合蛋白在凝血调节系统的功能;④血小板激活及减少机制;⑤“触发”的假说。

1999年在日本札幌举行的第八届抗磷脂抗体国际论坛上，制定了APS诊断标准的初稿(Sapporo标准)〔2〕。2006年对其进行了修改〔3〕，在临床表现、影像学、病理学上对血栓做了更确切的定义，同时实验室指标上增加了抗β2糖蛋白I抗体(antibeta 2-glycoprotein I antibody，β2GPI)的检测，并将复查时间延长至12 w。1983年Hughes报道了第一例APS患者以来，APS相关性神经系统事件越来越受到重视。APS相关性神经系统症状多以血栓形成为基础，但对为何易累及神经系统尚不能用单一机制解释，部分学者认为与aPL干扰内皮细胞和激活内皮细胞的促凝功能相关。最近，也有学者认为与β2GPI与其抗原结合激活血管内皮细胞并损害血管，导致白细胞黏附并促进血栓形成相关〔4〕。

1 脑血管疾病

APS患者发生脑血管疾病的风险明显增高，被认为是继静脉血栓之后APS的第二大临床表现〔5〕。APS相关的脑血管疾病主要为缺血性脑卒中，脑动脉血栓形成最为多见。相关的动脉血栓病变可以发生在任何血管，大脑中动脉是最易受累的血管。APS相关的脑缺血疾病可以表现为短暂性脑缺血发作，如一过性黑蒙、短暂性感觉异常、运动障碍、眩晕、短暂性全脑遗忘，也可出现永久性神经功能缺失的脑梗死症状。APS相关性脑梗死的影像学表现无特异性，有时头部MRI上多发脑梗死很难与多发性硬化(multiple sclerosis，MS)区别开来〔6〕。1984年Harris报道15例发生脑卒中的系统性红斑狼疮(SLE)患者aCL水平普遍升高，推测aPL可能是SLE相关APS患者发生脑卒中的危险因素〔7〕。随着研究的深入，许多证据表明aPL不仅是SLE相关的APS患者发生脑血管病的危险因素，也是普通人群发生脑血管病的独立危险因素，其中，aCL与血栓形成关系最为密切，但aPL阳性是否是卒中的危险因素仍存在争议，也有许多研究提示β2GPI或抗磷脂酰丝氨酸抗体是发生脑血管病的危险因素。目前尚不能确定aPL升高是否增加血栓复发，但Levine等研究提示aCL阳性是缺血性脑血管病复发的危险因素，aCL升高组脑卒中复发时间缩短、频度增加，且发生脑卒中的aCL阳性患者比较年轻，女性居多。

急性缺血性脑病也是aPL阳性的SLE患者一种罕见的症状，多表现急性起病、意识障碍、不对称性四肢瘫、双侧病理反射，头部MRI常可见皮层异常信号。

Sneddon's综合征(SS)〔8〕是一种神经皮肤综合征，常常发生在19～35岁女性，主要临床特征为网状青斑和多发脑梗死;腔隙性脑梗死及脑室周围白质的信号改变是本病特征性的MRI表现，因而有些学者将其归入脑血管疾病中。约35%的SS患者aPL阳性，且aPL阳性的SS患者脑血管病变的症状较aPL阴性者重，易进展，提示aPL可能在SS发病中起一定的作用。如存在家族聚集性常提示为PAPS。

另外，脑静脉血栓较罕见，APS伴发的颅内静脉窦血栓形成者年龄多较轻，女性好发，多为静脉窦和深静脉系统血栓形成，常表现为后枕部头痛。发病原因可能与aPL所致的血液高凝状态有关。

2 癫痫

APS相关性癫痫表现形式多种多样，可为部分性发作或者全身性发作。APS引起的癫痫发作具体机制尚不明确，可能与aPL所致的脑缺血有关，一些报道则认为部分癫痫发作是因为aPL介导的免疫机制所致，其中与aCL相关性更大〔9〕。

3 偏头痛

头痛也是APS患者常见的神经系统表现，其中以偏头痛症状最常见，偏头痛发作可作为APS的首发表现，患者从年少时发病(女性患者常常出现经前头痛)，30～40岁后症状消失。APS相关性偏头痛发作多伴发视力、语言功能障碍，抗凝治疗有效〔10〕。有学者认为偏头痛可能与aCL相关，但对于其具体机制尚需进一步研究。要证实aCL和偏头痛之间相关性有许多困难，例如:①偏头痛是普通人中常见的疾病;②健康人也常存在低水平的aCL;③头痛(而非偏头痛)症状也可能是其他疾病的表现〔11〕。

4 运动异常

舞蹈病是APS患者出现运动异常的症状之一，舞蹈病多见于PAPS患者，少见于SAPS患者。多表现为急性起病，双侧肢体受累，激素、抗血小板聚集、抗凝等治疗对这些患者有效。具体发病机制不清，可能与下面几个方面有关:①可逆的免疫介导反应为最常见的发病机制;②aPL相关的纹状体缺血性梗死;③aPL与纹状体结合导致高葡萄糖代谢，引起多巴胺活性增加;④另一些学者发现在APS患者中，孕妇和口服避孕药者舞蹈病发生率较其他人明显升高，推测舞蹈病发病与体内激素水平升高有关。

帕金森样症状:PAPS患者出现姿势步态异常、肌强直、运动迟缓等帕金森样症状，影像学上表现为基底节、脑室周围白质和双侧顶叶皮层下改变。帕金森样症状的发生可能也与APS有关，但具体机制不详。

5 APS与MS

目前普遍认为，APS相关的病史及MS的临床症状(特别是头痛、一过性黑蒙、癫痫发作)提示APS相关的MS的可能性较大。Karussis等研究发现含aCL的MS患者病情进展慢，给予抗凝治疗有效;Cuadrado也认为合并APS症状及对抗凝治疗敏感〔6〕，这种特点可作为两者鉴别的参考。APS相关的MS与aPL是否相关存在争议。在1994年，Scott报道认为MS与aPL有关。但是，最近越来越多的研究却提出质疑，Tourbah等认为APS相关的MS与MS二者在aPL的含量上很难区分，提示MS与APS相关是基于APS相关的临床症状。在患者没有上述情况时，aPL检测对两者的鉴别有一定的帮助。

6 横断性脊髓病、视神经病变

APS相关的脊髓病主要表现为急性起病，截瘫、感觉异常、后背疼痛及括约肌松弛，顽固性嗝逆可能为aCL相关横断性脊髓炎的征兆之一。Harris等在1985年报道了1例45岁女性SLE患者发生横断性脊髓炎，且在血清中检测到高水平的aCL，提示横断性脊髓炎可能与aCL有关。有许多研究者也证实了aPL与横断性脊髓炎相关，其具体发生机制尚不明了，缺血与抗体介导的反应都可能是其发生机制。

视神经病变是APS患者影响视力的最常见病变，也是导致失明的最常见原因。一过性黑蒙是视神经病变最常见的症状，与横断性脊髓病同时发生则称之为Devic'综合征。视神经病变一般出现在合并SLE的患者，很少单侧发作，如为单侧发作常考虑为脑血管闭塞所致。

7 良性颅内高压

也称为假脑瘤症，其颅内高压不是因为颅脑损伤、脑脊液回流受阻和颅内占位性病变所致，其可能与内分泌及代谢障碍、颅内静脉窦血栓形成、药物及毒素等相关，少数为不明原因性。良性颅内高压与aCL相关近两年才被发现，但具体机制尚不清楚。

8 认知障碍及痴呆

APS相关的认知障碍及痴呆患者一般较年轻，可表现为无症状、轻度认知功能障碍及血管性痴呆的任何一种，如:认知障碍、注意力不集中、记忆力减退、失语、缺乏判断力，这些临床表现很难与阿尔兹海默病、老年性痴呆、代谢或中毒导致的脑病相区别。Mosek等选取87例诊断为痴呆的病人和69例健康人作为对照组进行研究，发现疾病组较对照组aPL明显升高，提示痴呆可能与APL相关，其中受aCL影响最显著，具体机制有待进一步探讨〔12〕。

9 其他少见的神经系统表现

APS出现周围神经炎较少见，Erten及Jerus等报道了2例APS患者出现多发性单神经炎〔13〕。Hisashi等报道aPL与感觉神经性听力丧失有关。Gilburd报道了APS患者出现Guillain-Barré综合征。另外，其他少见的神经系统损害表现包括眩晕、直立性低血压、扭转痉挛及震颤，aPL阳性及抗凝治疗有效可以协助鉴别是否与APS相关。

精神心理疾病:临床研究发现精神分裂症和抑郁症的患者血浆中aPL水平较正常人高，虽然不能确定发病是否与aPL有关，但aPL可能为导致发病的危险因素。

10 治疗

APS的治疗主要包括抗血小板聚集、抗凝、激素和免疫抑制剂及免疫球蛋白等〔14〕。单纯抗血小板聚集(阿司匹林肠溶片、氯吡格雷)可用于没有血栓史的APS患者。肝素治疗适用于APS妊娠患者，推荐使用小剂量低分子肝素〔15〕。华法林治疗仅适用于较严重病例或者给予常规治疗效果差者，如那些反复出现血栓事件或INR低于目标值的患者。对于血栓复发风险大而出血事件可能性较小的APS患者，建议应用大剂量华法林预防血栓形成，反之则考虑使用小剂量的华法林预防。肾上腺皮质类固醇仅限于治疗APS引起的血液系统疾病如血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血，以及危重型APS和APS引发横贯性脊髓病变危及生命的情况。尚无证据支持免疫抑制剂治疗有效，血浆置换和免疫球蛋白可能有效，但能在短期内增加血栓形成风险。

aPL被认为是发生神经系统疾病的重要危险因素，因此，aPL不仅在患有自身免疫性疾病及神经精神疾病病人中需要被检测;而且，对于没有自身免疫疾病的年轻人(＜40岁)出现缺血性脑血管事件、不典型癫痫及横断性脊髓炎时也推荐检测。那些MRI证实颅内有多发异常信号而无其他危险因素的患者也需要检测aPL，以明确是否有相关危险因素。

11 参考文献

1 Hoppensteadt DA，Fabbrini N，Bick RL，et al.Laboratory evaluation of the antiphospholipid syndrome〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am，2008;22(1):19-32.

2 Wilson WA，Gharavi AE，Koike T，et al.International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome:report of an international workshop〔J〕.Arthritis Rheum，1999;42:1309-11.

3 Miyakis S，Lockshin MD，Atsumi T，et al.International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome(APS)〔J〕.J Thromb Haemost，2006;4(2):295-306.

4 Espinosa G，Cervera R，Font J，et al.Antiphospholipid syndrome:pathogenic mechanisms〔J〕.Autoimmun Rev，2003;2(1):86-93.

5 Krause I，Leibovici L，Blank M，et al.Clusters of disease manifestations in patients with antiphospholipid syndrome demonstrated by factor analysis〔J〕.Lupus，2007;16(3):176-80.

6 Cuadrado MJ，Khamashta MA，Ballesteros A，et al.Can neurologic manifestations of Hughes(antiphospholipid)syndrome be distinguished from multiple sclerosis?Analysis of 27 patients and review of the literature〔J〕.Medicine(Baltimore)，2000;79:57-68.

7 Sanna G，Bertolaccinil ML，Cuadrado MJ，et al.Central nervous system involvement in the antiphospholipid(Hughes)syndrome〔J〕.Rheumatology，2003;42:200-13.

8 Sinharay R.Sneddon's syndrome:additional neurological feature in antiphospholipid(Hughes')syndrome〔J〕.Postgrad Med J，2003;79:550.

9 Verrot D，San-Marco M，Dravet C，et al.Prevalence and signification of antinuclear and anticardiolipin antibodies in patients with epilepsy〔J〕.Am J Med，1997;103:33-7.

10 Cuadrado MJ，Khamashta MA，Hughes GRV.Migraine and stroke in young women〔J〕.Q J Med，2000;93:317-8.

11 Tzourio C，Kittner SJ，Bousser MG，et al.Migraine and stroke in young women〔J〕.Cephalalgia，2000;20(1):190-9.

12 Mosek A，Yust I，Treves TA，et al.Dementia and antiphospholipid antibodies〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2000;11(1):36-8.

13 Erten N，Saka B，Karan MA，et al.Catastrophic secondary antiphospholipid syndrome with peripheral nervous system involvement:a case report〔J〕.Acta Med Okayama，2004;58(1):107-10.

14 中华医学会风湿病学分会.原发性抗磷脂综合征诊治指南(草案)〔J〕.中华风湿病学杂志，2003;7(9):574-76.

15 Derksen RH，Khamashta MA，Branch DW.Management of the obstetric antiphospholipid syndrome〔J〕.Arthritis Rheum，2004;50(4):1028-39.