近年国内巴布剂体外透皮性能研究现状及进展

刘明海

(浙江省舟山市普陀人民医院中医院药剂科浙江舟山316100)

巴布剂是以亲水性高分子材料为基质，配以不同中药处方来发挥临床治疗效果的一种剂型。它与皮肤的亲和性较好，无过敏性，载药量大，特别适合作为剂量大、成分复杂的中药外用剂型。并且可以满足患者对贴敷舒适、使用方便、过敏性和刺激性小、安全有效的要求［1］。目前国内除了消炎止痛、活血化瘀、活血定痛的巴布剂型较多外，一些治疗心血管类疾病、糖尿病、癌症、支气管类疾病、肝病甚至避孕药等专病专药的巴布剂型的研制也越来越多［2］，以满足临床需求。但由于其存在很多制备工艺上的不足，其临床应用还是有所局限。其中药物的透皮障碍就是制约巴布剂疗效的一大屏障。药物是否能克服皮肤屏障而有效发挥药效是研发巴布剂的最重要问题之一［3］。由于人体皮肤对外来物质具有屏障作用，使许多药物经皮透过量偏低，不能达到治疗的效果。故巴布剂的透皮性能始终是制约巴布剂临床疗效的瓶颈［4］。对巴布剂体外透皮性能的研究也成为了巴布剂研制的重中之重。

1 巴布剂的透皮性能研究

1.1 考察巴布剂主要成分的透皮性能

对不同巴布剂主要成分的透皮性能研究可以更好考察所研制的巴布剂的透皮性能及配方的科学性，是其临床疗效的重要风向标［5］。周小凤等［6］采用 Franz扩散池法研究各种苦杏仁苷巴布剂中苦杏仁苷的透皮吸收情况;并采用高效液相色谱法检测透过小鼠皮肤的苦杏仁苷的透过量。结果发现苦杏仁苷巴布剂能较好地透过皮肤，且38.7%纯度的透皮效果最好，可以考虑选择该纯度的苦杏仁苷提取物制备巴布剂。王军［7］制备双氯芬酸钠(DCS)的巴布剂，并对其体外释药特性进行考察。与同剂量DCS凝胶相比，DCS巴布剂的离体皮肤累积渗透量及渗透速率均有显著提高(P＜0.05)。结果表明DCS巴布剂体外渗透性能优于其凝胶剂，值得进一步研制，以期为DCS新型外用制剂的研制奠定基础。焦正花等［8］采用自制的Franz扩散池，以离体的大鼠皮肤为屏障，对消定膏的含药贴进行体外透皮吸收实验。结果发现消定膏含药贴的透过率良好，测得结果为31.1%。认为消定膏巴布剂有良好的药物透过率，适合临床使用。高运军等［9］研究癌痛宁巴布剂中乌头碱的透皮吸收特性。采用体外透皮吸收，以V-C扩散池为实验装置，研究该制剂的体外释放及透皮吸收行为。结果发现将平均累积透皮吸收百分率对进行线性回归，其相关系数r均在0.96以上，说明累积透皮百分率呈一定的线性关系。为研究乌头碱透皮吸收制剂提供了参考。经皮给药系统的药物释放与透皮速率是外用贴膏制剂评价的主要指标。药物成分从骨架材料中释放出来，到达皮肤表面，进而经皮渗透进入体内发挥作用，所以皮肤表面药物浓度的高低直接影响透皮的速率。李军红等［10］对骨痹通巴布剂主要成分雪上一枝蒿甲素透皮性能进行研究，其8h的平均释放量已经达到86.59%，能够满足透皮吸收对药物浓度的要求。

1.2 设计不同基质配比来促进巴布剂的透皮性能［11］

巴布剂不同基质配方也会影响其透皮性能，良好的基质配方要达到内聚力适中、剥离性能优良、释药稳定、涂展性良好等要求［12］。段韶军等［13］采用正交设计法对复方黄芩巴布剂基质配比进行的实验研究;应用自制的透皮释放扩散池装置进行透皮释放度研究，高效液相色谱法测定释放液中黄芩苷的含量。结果发现复方黄芩巴布剂基质以阿拉伯胶-西黄芪胶-压敏胶-甘油-氧化锌=2∶1∶1∶0∶3为最适宜;采用该制备工艺简单，制成的巴布剂黏性适中、质量可控、释药稳定、透皮性能良好。随着中药巴布剂研究新技术的使用，辅料品种的不断增加，中药巴布剂基质的研究日益形成稳定的局面［14］。

1.3 通过物理方法提高巴布剂的透皮性能

1.3.1 电致孔技术 李凡等［15］将巴布剂结合电致孔透皮给药，与被动扩散透皮给药进行比较，初步考察在电致孔条件下巴布剂中青藤碱透皮吸收的药动学特点。以青风藤为模型药物，以活体兔分别进行被动扩散给药(PD)和电致孔透皮给药(EP)，高效液相色谱仪测定不同时间的血药浓度，采用统计矩分析法处理分析血药浓度数据。结果表明将电致孔技术与巴布剂结合能够提高药物透皮吸收的速度和程度，从而提高生物利用度。

1.3.2 剂型的影响 李勇等［16］分别制备含1%、3%、5%酮洛芬的混合型巴布剂、交联型巴布剂、透皮贴剂，以同浓度的酮洛芬凝胶剂作为对照组，采用改良Franz透皮扩散池，以离体小鼠皮肤为透皮屏障，考察酮洛芬在不同制剂中的体外透皮和释放性能。结果表明，同浓度酮洛芬在不同受试制剂的透皮速率依序为交联型巴布剂＞混合型巴布剂＞凝胶剂＞透皮贴剂;3%酮洛芬在不同贴膏剂中的释放速率依序为混合型巴布剂＞交联型巴布剂＞透皮贴剂。林亚平等［17］研究雪上一枝篙涂膜剂、凝胶剂和巴布剂的体外经皮渗透过程，为剂型选择和生产质量控制提供依据。方法:以累积透皮率为指标，运用仿Fick's扩散装置研究雪上一枝篙涂膜剂、凝胶剂、巴布剂的经皮渗透过程，获得最佳经皮渗透模型，并分析经皮渗透过程与制剂释放过程间的数量关系。结果:3种制剂透皮过程特征不同，其中涂膜剂满足动力学0级过程，而凝胶剂、巴布剂均满足非溶蚀型药物体系释放动力学0级过程，且经皮渗透过程与制剂释放过程间存在良好的三次方程关系。结果表明3种制剂的体外经皮渗透模型可作为剂型选择和生产质量控制的依据。

1.4 考察不同促透剂来促进巴布剂的透皮性能

透皮吸收促进剂就像化学中的催化剂一样对巴布剂主要成分的透皮吸收起了不可或缺的作用，使药物更易透过皮肤的天然屏障以达病所治疗疾病［18］。促透剂的合适应用不仅可以促进药物吸收，同时对巴布剂中基质与主要成分的融合释放起了至关重要的作用，也可兼顾其延展性等效果［19］。近年来，对巴布剂的研究焦点大多集中在透皮吸收促进剂上。根据目前研究结果，透皮促进剂分为两类:天然的中药类(如萜类、精油及内酯等)和合成的(氮酮、二甲基亚砜、冰片等)。一般制剂采用两种或两种以上联合应用，既可以减少透皮剂的使用量，又可以事半功倍的达到促透效果。总结文献可以看出，透皮促进剂的研发热点主要集中在中药挥发油类透皮促进剂的研究和新型合成透皮促进剂的开发上。中药挥发油及其联合应用作为新型促渗剂日益引起人们的重视，其不仅有促透作用，其本身也是一种主要药物成分之一。其中一些活血化瘀和芳香开窍类中药，如当归、乳香、没药、丹参、红花、川芎、冰片等，都能提高皮肤细胞的通透性和刺激皮肤腺体开口增大［1］。对新型合成透皮促进剂的研究，国外发展比国内快速。促透剂的作用机理迄今还未完全明了，主要有以下几种假说:溶解皮脂腺管内皮脂、改变皮肤角质层类脂排列、扩大汗腺和毛囊开口、影响皮肤角质层水合作用［20］。除了上述主要的促透剂外还有应用表面活性剂、角质保湿及软化剂来增加巴布剂的透皮性能的研究［21］。详述如下:

1.4.1 有机溶剂类 如:丙二醇、二甲亚砜(DMSO);丙二醇是一种优良的助渗剂，常与氮酮、油酸、月桂醇硫酸钠等合用，产生显著的促透作用，减少促进剂的用量，降低毒性反应，又可使主药发挥最佳效能［22］。由于DMSO对皮肤有刺激性等缺点，现已很少应用。刘婷婷等［23］采用正交设计的方法对盐酸利多卡因巴布剂分别加入丙二醇、尿素、薄荷脑进行筛选。3种促渗剂的促渗效率大小为:丙二醇＞尿素＞薄荷脑。但只有丙二醇对盐酸利多卡因巴布剂体外透皮作用的影响具有显著性，其中5%的影响最大。而尿素和薄荷脑的影响无显著性，即基本无影响。所以5%的丙二醇作为促渗剂应为盐酸利多卡因巴布剂的首选。中药复方成分复杂，偏水溶性的丙二醇与偏脂溶性的氮酮或油酸二者合用有利于有效成分的整体吸收。促进剂的浓度和配伍情况对制剂中药物的透皮吸收有显著影响。石恩娴等［24］研究表明，使用低浓度的促进剂，药物就具有良好的透皮渗透性;提高浓度并不能增加药物渗透作用，甚至有可能降低药物的透皮量，这与有关文献报道一致。而丙二醇随着浓度的提高豁性增加，反而阻滞药物扩散。

1.4.2 月桂氮卓酮及其同系物 氮酮是目前公认的一种较好的透皮吸收促进剂，主要是通过加速角质层类脂流动和增加药物透皮吸收，溶解皮肤的类脂，被广泛地应用于外用制剂的研究。齐红等［25］以乳安巴布剂中芍药苷为检测指标，研究不同浓度氮酮对该制剂体外透皮吸收的影响。采用改良Franz扩散池进行体外透皮试验，HPLC测定接受液中芍药苷含量。结果发现不同浓度氮酮对芍药苷均有促渗作用，3%氮酮对芍药苷的促渗作用最强。为该制剂的深入研究提供了依据。林桂涛等［26］采用体外扩散池法，以乳康巴布膏中芍药苷的经皮渗透量为指标，模拟出芍药苷透皮吸收的动力学方程式，探讨乳康巴布膏中药物透皮吸收的动力学模式及氮酮对药物透皮吸收的影响。结果发现乳康巴布膏中芍药苷的透皮吸收量与时间呈一级动力学模式;氮酮能增加药物的吸收速度和吸收量，当氮酮含量为3%时，药物的吸收量和吸收速度最大，再增加氮酮的用量药物的吸收量和吸收速度减小。郭伟英等［27］研制葛根芩连巴布剂并探讨其体外经皮吸收特点。以水溶性高分子材料为辅料制备葛根芩连巴布剂，用高效液相色谱(HPLC)法测定葛根素的经皮渗透量，利用改良Franz扩散池研究巴布剂的经皮吸收特点。考察氮酮对葛根素的促渗效果。结果表明氮酮使葛根素的体外透皮速率及透过量显著增加。

1.4.3 有机酸、脂肪醇类 何文等［28］通过几种常用促进剂对酮洛芬巴布剂体外促渗作用研究，筛选出适合用于酮洛芬巴布剂的透皮促进剂。结果表明与空白组对照，2%聚山梨醇酯-80.2%月桂氮卓酮单独使用不能明显提高酮洛芬的渗透速率，4%聚山梨醇酯-80.4%月桂氮卓酮和其他的促进剂都能明显的提高酮洛芬的经皮渗透，对酮洛芬透皮速率提高大小顺序为油酸＞桉叶油＞薄荷脑＞聚乙二醇400＞月桂氮卓酮＞聚山梨醇酯-80。

1.4.4 萜烯类 丁香油、薄荷脑等。丁香挥发油中丁香酚是其主要成分，属于单环单萜类化合物。于明辉等［29］探讨氮酮，丁香油两种渗透促进剂对舒胸巴布剂透皮渗透的影响。方法:制备不同浓度氮酮、丁香油及不含渗透促进剂的舒胸巴布剂，以该巴布剂中的主要有效成分阿魏酸为考察指标，通过体外透皮试验，研究氮酮和丁香油的渗透促进作用。结果表明不同浓度的丁香油和氮酮均有渗透促进作用，丁香油优于氮酮，其最佳浓度为3%，最高增渗倍数为3.68倍。结果表明以阿魏酸累积渗透量为指标，选择3%丁香油作为舒胸巴布剂渗透促进剂最为适宜。薄荷脑为单萜类化合物，具有芳香气味。有研究表明:薄荷脑作用于表皮角质层，破坏角化细胞间质，造成角质层裂解剥脱，从而导致皮肤对外来药物的阻滞作用降低，有利于药物经表皮细胞间隙透皮。萜类化合物特别是一环和二环单萜类化合物的促渗作用显著，且自然界中这类化合物多存在于挥发油中。

1.4.5 复合促透剂 促透剂在单独使用时不一定能达到预期效果，故经常联合使用，促透剂的联合使用对药物渗透有较好的协同作用。石恩娴等［24］制备含不同吸收促进剂的复方黄芩巴布剂，以Franz扩散池为透皮吸收装置，采用HPLC法对黄芩苷进行测定，考察氮酮、丙二醇、油酸及两者配伍对复方黄芩巴布剂中黄芩苷透皮吸收的影响。与不含吸收促进剂的巴布剂比较，吸收促进剂对黄芩苷透皮吸收的影响为丙二醇(PG)+氮酮(azone)＞丙二醇+油酸(OA)＞油酸+氮酮＞不含促进剂。其中丙二醇与氮酮浓度各为1.5%时，黄芩苷有最大渗透速率。结果表明复合促进剂对黄芩苷的透皮吸收均有促进作用，1.5%丙二醇+1.5%氮酮作为本复方的透皮促进剂效果较好。采用混合透皮促进剂促渗作用较大，其中以油酸-丙二醇-氮酮 =2∶2∶1为最强。孟舒等［30］采用正交试验法，用体外扩散池法，以淫羊藿苷的透过率为评价指标考察了氮酮、丙二醇-薄荷脑3个因素对玄丹巴布剂透皮吸收影响。结果表明薄荷脑用量为2%，氮酮用量为3%时，淫羊藿苷透皮吸收率最高，促透效果最明显，而丙二醇对淫羊藿苷透皮率影响较小。石召华等［31］研究不同促透皮吸收剂对小儿牛黄退热巴布贴体外透皮吸收的影响。采用改良Franz扩散池法，以离体大鼠皮肤为透皮屏障，用高效液相色谱法测定不同透皮吸收促进剂对小儿牛黄退热巴布贴中栀子苷的累积渗透量、透皮吸收速率等体外透皮吸收动力学参数的影响。结果:栀子苷的体外渗透过程符合零级方程，并且试验过程中制剂基本稳定。结论:5%1，2-丙二醇:氮酮(2∶3)促渗效果最佳，为该制剂的深入研究提供了初步依据。李骄等［32］对玄丹巴布剂中的主药淫羊藿透皮特性进行研究，探讨影响主要有效成分淫羊藿苷透皮吸收的主要因素。方法:以淫羊藿苷为指标性成分，采用体外Franz扩散池法进行体外透皮吸收实验;采用高效液相色谱法对体外透皮吸收实验接收液中的淫羊藿苷进行含量测定。结果:淫羊藿苷在不同药液(淫羊藿提取液、淫羊藿浸膏、玄丹巴布剂药液)中具有不同的透皮吸收;2%氮酮+2%薄荷脑合用时促渗效果更优。张萍等［33］研究软肝消水巴布剂的体外透皮吸收。结果表明当氮酮浓度为3%，且氮酮-丙二醇-薄荷醇为l∶1∶2时，人参皂苷Rg体外累计渗透量最高，渗透速率最大，促透效果最佳。

2结语

目前国内巴布剂的体外透皮性能研究多采用Franz扩散池进行体外透皮性能的研究，并通过测量提取液中有效成分含量判断其透皮性能［34］。研究主要集中在巴布剂的主要成分，基质的配比，透皮吸收促进剂的选用上，对透皮吸收促进剂的研究最为热门，对物理方法研究教少［35］。在研制巴布剂时，将其透皮的性能放在重要位置上，同时兼顾其黏性，延展性，释药性，才能更好的使巴布剂的疗效凸现出来，其临床应用将更加广泛［36］。

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