肥胖相关性肾病发病机制的研究进展

仓艳琴 彭 艾

(同济大学附属上海市第十人民医院，上海 200062)

随着经济增长和生活方式的改变，各种族儿童、成人肥胖症的发病率均逐渐升高〔1〕。我国直到1992年，成人肥胖患病率尚不足3%。然而，2002年的流行病学资料估计，我国超重人群至少2亿，肥胖患者约达3 000万～4 000万〔2〕。由于肥胖患者更易罹患高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、骨质疏松、睡眠呼吸暂停综合征(SAS)、乳腺癌和消化道肿瘤等多种疾病，因此，肥胖已成为我国公共卫生的新挑战。深入研究肥胖相关性疾病的发生、发展规律，进而加以有效防治具有重要的意义。

早在1974年Weisinger〔3〕等就发现严重肥胖病人可伴有大量的蛋白尿。但是，多年来对肥胖的研究主要集中在流行病学调查研究上，而对于肥胖与肾脏病变的相关关系并未引起重视。真正开始认识肥胖相关性肾脏损害，即肥胖相关性肾病(Obesity-related glomerulopathy，ORG)，还是近年来的事。因此，国内、外对于ORG患者的临床特征、实验室检查、病理改变和疾病的转归以及肥胖所致肾脏损害的机制认识还很少，许多问题还很不清楚。本文就ORG患者的临床特征和肥胖相关性肾病发病机制的研究进展进行综述。

1 肥胖与肾脏

1.1 肥胖的定义 根据体重指数(body mass index，BMI)即体重(kg)与身高(m)2之比来诊断肥胖。西方根据BMI将肥胖分为3级〔1〕:Ⅰ级肥胖 BMI 30.0 ～34.9 kg/m2，Ⅱ级肥胖 BMI 35.0～39.9 kg/m2，Ⅲ级肥胖(又称病理性肥胖)BMI≥40 kg/m2。以往对亚洲人群的肥胖定义为 BMI 23.0～24.9 kg/m2为超重，≥25 kg/m2为肥胖。新的研究资料表明国人BMI≥28 kg/m2定义为肥胖症〔4〕。

1.2 肥胖与肾脏损伤的关系 Praga等〔5〕观察了73例单侧肾切除患者肾脏功能的变化。经25年长期随访，14例手术时BMI≥30 kg/m2的患者中13例出现蛋白尿和肾功能不全，而59例BMI＜30 kg/m2的患者中仅有7例发生蛋白尿及肾功能不全。Bonnet等〔6〕报道了162例IgA肾病患者20年长期的随访，同样发现肾活检时肥胖(BMI≥25 kg/m2)的患者有更严重的肾组织病理改变和更显著的肾功能恶化。这两组长期随访临床研究证实了肥胖在肾脏损伤中的致病作用。

2 ORG的流行病学特点

Rorbert等〔7〕报道257例肥胖患者中仅4例伴有明显的蛋白尿，而Neeraja等〔8〕分析1986～2000年间6 818例肾活检资料，发现ORG的发病率从0.2%增加到2%，上升了10倍。陈慧梅等〔9〕回顾性分析2002年2月至2006年11月在南京军区南京总医院肾脏病研究所经肾活检确诊的ORG比例在研究观察的5年间由0.62%上升至1.0%(P＜0.05)。显然ORG随肥胖发病率逐渐增高而增加确是不争的事实。ORG发病有种族差异。高加索人群发生率最高，其次为非洲裔美国人、西班牙裔人。

3 临床特征

ORG患者通常起病隐匿，无年龄发病特征。早期可出现微量白蛋白尿，病情进展渐出现以中分子蛋白尿为主的蛋白尿。典型病例临床表现为肾病性蛋白尿或非肾病性蛋白尿，部分患者(14%)可合并镜下血尿。ORG患者可缓慢进展至终末期肾衰(ESRD)。ORG患者虽可有大量的蛋白尿，但是这些患者并无明显的水肿和低蛋白血症，而且白球比值往往增高。ORG患者常伴有高血红蛋白血症和网织红细胞增高。ORG患者亦常伴有胰岛素抵抗，表现为高胰岛素血症和血尿酸增高。除此以外，ORG患者还伴有脂肪肝的高发病率并可伴发糖尿病、高血压、SAS。肾小球体积增大伴FSGS患者与单纯肾小球体积增大患者相比，临床表现无明显差异。与特发性FSGS患者相比，ORG发病年龄较大，较少进展至ESRD，虽然有大量蛋白尿，但水肿、低蛋白血症发生率较低，血胆固醇水平、蛋白尿严重程度低于特发性 FSGS 患者〔8，10〕。

4 肾脏病理改变

ORG的形态学改变并不具有特征性改变，表现为局灶节段性肾小球硬化伴肾小球体积增大(Obesity-associated FSGSwith glomerulomegaly，O-FSGS)或仅表现肾小球体积增大(Obesity-related glomerulomegaly alone，O-GM)〔8〕。部分患者可呈现轻度肾小球系膜硬化等局灶性“糖尿病肾病样”改变〔8，11〕。虽然 OFSGS与特发性FSGS(idiopathic focal segemental glomeruloschrosis，I-FSGS)均可呈现“经典型”FSGS的组织学特征，但O-FSGS有更低的节段硬化肾小球比例、更明显的肾小球体积增大和血管病变。而且O-FSGS病变并不好发于皮髓交界处〔12〕。O-GM光镜特点主要表现为肾小球肥大无球性或节段性肾小球硬化，肾小管萎缩、间质纤维化和小动脉病变均较O-FSGS轻。约20%的ORG患者有球旁器肥大但半数患者却无高血压。免疫荧光染色显示:最常见IgM和C3呈颗粒样沉积在肾小球血管袢或系膜区。电镜可见足细胞肿大、肥大和足突融合等改变〔10〕。足突融合的程度较I-FSGS轻。陈慧梅等〔13〕借助足细胞特定标志物WT1荧光染色准确计数肾小球内足细胞的数目，通过Weibel-Gomez方法计算肾小球内足细胞的绝对数目和相对密度，证实了ORG患者的足细胞损伤存在足细胞相对密度下降和绝对数目减少两种损伤形式;而后者一定程度上提示肾脏损伤向不可逆方向发展。

5 发病机制

肥胖所致肾脏损伤的机制目前尚不完全清楚。ORG患者有其独特的临床和病理特征，其疾病过程以及治疗手段和预后与常见的慢性肾脏疾病不尽相同，O-FSGS与I-FSGS病理改变的不同均提示其发病机制亦有自己的特点。肥胖患者伴有肾脏的高灌注、高滤过和肾血浆流量的增加，肾小球体积的肥大和FSGS样改变，还伴有一系列神经体液因子的改变。进一步阐明这些肾脏功能和结构以及内分泌改变之间内在的联系对于揭示ORG的发病机制有重要意义。

5.1 肾脏血流动力学改变 非肥胖患者在因肾实质减少引起的肾小球体积增大的一类疾病如:反流性肾病、孤立肾、先天性肾发育不良等伴有高滤过的情况下常可见到肾脏FSGS病变〔14〕。尸检发现肥胖患者肾脏重量较非肥胖患者重，病理示肾小球的体积增大。Chagnac等〔15〕研究了显著肥胖的非糖尿病患者的肾脏血流动力学特征，结果发现肥胖患者不仅伴有尿白蛋白排泄率、血浆胰岛素和平均动脉压的增高，而且与非肥胖健康对照人群比较，肾小球滤过率(GFR)和肾血浆流量分别增加了31%及51%，导致肾小球滤过分数增高。Jeffrey等〔16〕近来观察了高脂饮食家犬的早期肾小球功能和结构的改变，果发现:在7～9 w后，与对照组比较，高脂饮食组家犬不仅体重和肾脏重量以及GFR、肾血浆流量和平均动脉压的显著增加导致高滤过，而且伴有肾素活性和胰岛素水平的增加。肾组织学改变示:肾小球肥大，Bowma氏囊和肾小管基底膜增厚。更重要的是肾小球转化生长因子(TGF-β)也增加。其他动物实验的结果证实，高脂饮食能够明显增加心率和心输出量，随着体重的增加，非脂肪组织(心脏、肾脏、胃肠道、肌肉)的血流量明显平行增加〔17〕。这些临床和实验证据均提示肾脏高滤过参与了DRG肾小球体积肥大和FSGS的形成。

5.2 胰岛素抵抗 肥胖患者多伴有胰岛素抵抗征候群〔18〕，临床上突出表现为游离脂肪酸增加，高胰岛素血症，脂肪代谢异常，内皮细胞功能紊乱，高尿酸血症以及皮质激素水平异常。胰岛素能刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子(IGF)-1和IGF-2，进一步加重了肾小球肥大的发生。在高胰岛素血症的刺激下，肝脏脂蛋白合成增加，出现高脂血症。胰岛素还能直接通过增加肾小管对尿酸的重吸收，从而导致高尿酸血症加重肾脏损伤。高胰岛素血症在导致血管内皮损伤的同时，刺激内皮细胞纤溶酶原活化抑制剂(PAI-1)的产生，导致血液高凝状态，加重血管病变〔17〕。急性实验表明高胰岛素血症同样能够激活交感神经系统(SNS)、增加远端小管钠离子的重吸收以及诱发血管平滑肌细胞肥大从而升高血压;但长期的胰岛素抵抗状态下，肾脏以及SNS的病理生理改变均提示胰岛素抵抗而非高胰岛素血症导致了高血压的发生〔18，19〕。Fujiwara 等〔20〕观察了胰岛素抵抗在雌性Wistar肥胖大鼠部分肾切除模型中的作用，给予胰岛素增敏剂troglitazone能够戏剧性地降低血清胰岛素的水平，相应地显著减低蛋白尿。其机制与胰岛素诱导血管扩张，损伤了入球动脉肌原性的自身调节功能，导致肾小球跨膜压的增高和高滤过的形成有关。

5.3 高瘦素血症 瘦素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，其主要功能是调节体内脂肪含量、能量代谢平衡。明显肥胖的患者体内血清瘦素水平明显增高，这些患者增高的水平往往和胰岛素抵抗的水平相平行，并与FSGS的形成有关。瘦素影响肾脏生长和纤维化的过程。肾小球内皮细胞有高亲和力瘦素受体(Ob-Ra型)的表达。动物实验证实重组的瘦素刺激肾小球内皮细胞增生，增加肾小球转化生长因子β1(TGF-β1)和IV型胶原mRNA表达。AⅡ与瘦素对此过程起协同作用〔21〕。瘦素还能促进db/db小鼠肾小球系膜细胞糖摄入，刺激TGF-βⅡ型受体和α1胶原的表达，导致系膜细胞外基质蛋白的增加而与FSGS的形成显著相关〔22〕。瘦素独立于TGF-β刺激系膜细胞的增殖和胶原的产生，提示瘦素与TGF-β诱导细胞外基质的产生有不同的机制。瘦素尚能诱导内皮细胞的氧化应激，肾脏局部氧自由基增多可以刺激肾小球系膜细胞、小管间质细胞和基质成分的表达，从而导致硬化性病变的发生。由于肾脏是清除瘦素的主要器官，肾小球硬化带来的肾单位减少必然加重瘦素对肾脏的损害。究竟瘦素在肥胖所致肾损伤中起什么作用尚待进一步研究。

5.4 脂质代谢 高脂血症是肥胖相关性FSGS的病因〔23〕。肥胖患者通常伴有明显的脂质代谢异常，以高甘油三酯血症、LDL升高、HDL降低为特征。Verani等〔24〕经尸检证实肥胖伴有FSGS患者不仅有更高的血脂水平，而且相应地肾小管上皮细胞还伴有明显的脂质沉积。高脂血症不仅可以通过作用肾小球系膜细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生。巨噬细胞释放活性氧分子氧化LDL，它被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为泡沫细胞。泡沫细胞可以释放多种炎症因子，促进系膜基质的产生，从而参与肾小球硬化的发生。LDL和氧化的LDL影响了肾脏局部前列腺素和血栓素的动态平衡，从而影响了肾小球血流动力学、GFR和血管通透性，间接参与了FSGS的形成。脂质使内皮细胞功能障碍、血管张力改变，增高肾小球压力，进一步增加系膜细胞的功能紊乱〔25〕。此外，高脂血症对足突细胞有直接毒性作用，这些因素共同作用，最终导致FSGS样病变的形成〔26〕。因此，高脂血症是肥胖相关性FSGS的病因。

5.5 交感神经系统(SNS)的激活 血压正常的肥胖患者存在明显交感神经系统激活。参与介导肥胖患者交感神经活化的机制包括〔27〕:①高胰岛素血症;②脂肪酸增多;③血管紧张素Ⅱ;④中枢神经化学感受器敏感性增加;⑤压力反射敏感性损伤;⑥高瘦素血症。由于血浆瘦素可透过血脑屏障与下丘脑的瘦素受体结合，通过刺激交感神经的兴奋而参与食物摄入和能量消耗的平衡调节;瘦素还可增加促甲状腺素的合成和释放，因此瘦素在ORG的发病中可能有重要的作用。此外，肥胖患者常合并睡眠呼吸暂停综合征。肥胖相关性睡眠呼吸暂停综合征患者可出现低氧血症、高碳酸血症及全身静脉压升高。即使没有明显睡眠呼吸暂停，因睡眠呼吸异常导致缺氧也可以激活交感神经系统，改变交感神经支配的出球动脉张力，引起肾小球毛细血管血流动力学障碍〔8，28〕。

5.6 肾素-血管紧张素系统(RAS)活化 尽管伴有明显的水、钠潴留，肥胖患者仍有RAS的过度活化。许多因素参与肥胖患者RAS活化。肥胖时髓袢重吸收钠增加是RAS活化的重要原因〔26〕。此外，瘦素水平增高、高胰岛素血症、交感神经系统激活也可以活化RAS〔27，28〕。活化的RAS系统带来血管紧张素Ⅱ产生增加。Noda等〔29〕观察血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂(ATR1)和血管紧张素I转换酶抑制剂(AECI)对伴高胰岛素血症、高脂血症和明显肾脏损伤的Wistar-Kyoto和Zucker大鼠肥胖模型肾损伤的作用，结果发现，在不影响肌酐清除率和血压的情况下，ATR1和ACEI均可显著减少蛋白尿和肾小球的损伤。但是对高血糖和高胰岛素水平无影响。这个结果表明，AⅡ参与了肥胖所致肾损伤的进展和恶化，其机制与降低肾小球灌注压和改善渗透选择性有关。

5.7 肥胖所致的肾脏结构改变 肥胖的肾脏几乎被包膜下的脂肪紧紧包裹，部分脂肪渗入肾窦，理论上讲，这两者构成了对肾脏的机械压力。同时肾髓质的组织病理学也发生了相应的改变，间质细胞浸润增多、细胞外基质增多，进一步加重了对肾组织的压力，从而导致间质血管受压及间质流体静压增高。肾髓质血流量减少和肾小管内流速减慢直接造成了钠重吸收增加，细胞外液扩张及血压升高。而升高的血压通过增加肾髓质血流量而重新达到钠平衡。由于重吸收增加的部位主要在髓袢，因此也就解释了肥胖患者容量扩张状态下RAS的激活。肾髓质的改变诠释了肥胖、腹部脂肪堆积造成的持续小管重吸收增加和高血压的原因〔17，27，28〕。

5.8 转化生长因子β(TGF-β) 在正常情况下，饲养10～20 w后，肥胖型db/db小鼠将出现显著的蛋白尿和弥漫性肾小球硬化。Ziyadeh等〔30〕发现:db/db小鼠给予TGF-β单克隆抗体可以显著降低血浆TGF-β的水平，阻止肾脏Ⅳ型胶原和fibronectin的过度表达，完全阻断肌酐清除率的下降。与非治疗组db/db鼠相比，其系膜基质无明显增宽。Riser等〔31〕采用体外系膜细胞培养技术证明TGF-β可刺激组织连接生长因子的表达，该作用可被TGF-β单克隆抗体阻断。这些证据表明，TGF-β介导了肥胖型db/db小鼠肾脏结构和功能的改变。

5.9 雌激素 Stevenson等〔32〕发现:与雄性Zucker肥胖大鼠相比，雌性大鼠有更严重的肾脏损伤。卵巢切除大鼠，蛋白尿和肾小球硬化显著减轻，随后给予雌激素治疗又可明显加重蛋白尿和肾小球硬化的形成，同时伴有血液极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇水平增高。增高的脂质进而沉积在肾小球，其中主要成分是 ApoA-Ⅳ和 ApoB。沉积的脂质可刺激肾小球desmin和I型胶原的表达。这些与雌激素相关的特异性脂蛋白的沉积很可能是肥胖相关性肾损伤早期肾小球细胞增生和细胞外基质成分改变的机制。Kambham〔8〕分析了经肾活检确诊的ORG患者71例，发现男性病人的发病率比女性高1.6倍，这与动物实验的结果并不一致。

5.10 血管内皮生长因子(VEGF)ORG患者肾脏包膜下以及肾门部的脂肪组织均明显增多，同时这些患者伴有肾小球体积增大，细胞浸润和细胞外基质增多和阵发性呼吸睡眠暂停综合征的存在，这些改变均可影响肾脏的供血，导致肾组织缺氧。肾组织缺氧进而刺激VEGF。血管VEGF是已知最强的血管通透因子。血液和肾脏局部血管内皮细胞生长因子的增加可引起肾小球基底膜的通透性增加，引起蛋白尿。我们采用免疫组化的方法观察VEGF在肾脏的表达，发现VEGF存在异常的分布。阵发性呼吸睡眠暂停综合征的患者血液VEGF水平增高〔33〕。ORG患者常伴血红蛋白增高。动物实验示:应用VEGF单克隆抗体可防止糖尿病大鼠肾小球体积增大〔34〕。用VEGF单克隆抗体对db/db肥胖小鼠进行2个月的治疗，与安慰剂治疗组相比，肾脏重量、肾小球体积、基底膜厚度、尿白蛋白量都有下降。这些临床和实验证据均提示VEGF参与了ORG的发病和进展。与此观点完全相反，Eremina等〔35〕通过选择性敲除小鼠肾小球足突细胞VEGF基因后发现肾小球毛细血管形成明显受损，证明了足突细胞分泌的VEGF对保持毛细血管的完整性有重要作用。由于肾脏微血管数量的减少与肾脏纤维化的进展明显相关，VEGF具有显著的促血管生成作用，因此VEGF很可能对肾脏有保护作用。因此，VEGF对肾脏的作用在同一疾病的不同阶段可能有不同的意义。

综上所述，ORG的发病率正逐渐增高;ORG患者有其相对独特的临床和病理特征。虽然临床研究中发现了上述的相关因素，但ORG确切的发病机制尚不完全清楚。由于ORG与特发性FSGS的临床及病理表现重叠，肾脏科医师需加强对这类疾病的认识，以提高对这类疾病的诊断治疗水平。

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