中药肠溶制剂研究进展

尹进朝， 李 进， 高永良

(1.天津中医药大学，天津 300193;2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193;3.中国人民解放军军事医学科学院，毒物药物研究所，北京 100850)

药物制剂技术在国内外发展迅速，传统中药的剂型研究也随着医药制剂的发展而得以逐步拓宽，肠溶制剂是药物制剂发展的一个时代，至今已有一百余年的历史。肠溶制剂系指在规定的时间内在胃中不释放或是几乎不释放药物，而进入肠中，在肠的某部位能大部分或全部释放药物的制剂，属于迟释制剂的一种［1］。在全球掀起中药热的前提下，中药肠溶制剂的研究是近年来中药制剂研究的一个新方向，中药肠溶制剂在中医药理论和现代制剂技术的指导下有了长足发展。中药肠溶制剂新品种的不断涌现，不但提高了中药的品质和药效，减少了不良反应，而且对中药走向现代化，走向国际市场都有潜在的社会意义和经济价值。本文就近年来国内外中药肠溶制剂的研究进展情况进行综述。

1 肠溶制剂的生理学基础及优点

肠溶制剂利用了肠溶物料在不同pH值的溶液中溶解度不相同的特性。人的胃肠道酸碱性成梯度递增的趋势，胃液成较强的酸性，pH值一般在1～4之间(在空腹和有食物存在下有差异)，小肠液不同肠段pH值不同，pH约在5～7之间，是药物吸收的主要部位，大肠液不同肠段 pH为5 ～8［2］。

肠溶制剂一般是在口服药物外部包一层薄膜衣，而药物是否包肠溶衣是由药物性质和药物使用的目的决定的。包肠溶衣的药物一般分为以下几类:遇胃液变质的药物，如穿心莲内酯类药物;对胃刺激性强的药物，如苦参碱;作用于肠道的驱虫药、肠道消毒药，或需要其在肠道保持较久的时间以延长作用的药物，如痢速宁片等都需要包上肠溶衣，使其安全通过胃到肠内崩解或溶解而发挥疗效［3］。

肠溶制剂有着防止某些药物对胃黏膜刺激作用，防止某些药物在胃中释放引起恶心反应，增加药物稳定性，增加局部治疗的作用，提高药物浓度，延缓药物吸收时间，外形美观等优点［4］。

2 肠溶材料

近年来，药物材料工作者对肠溶材料进行了广泛的研究和开发，取得了显著成效。目前已有上百种肠溶材料被研究和应用，下面就常用肠溶材料分类介绍。

2.1 虫胶

虫胶俗称洋干漆，20世纪30年代曾被广泛用于肠溶包衣，它是昆虫分泌的一种天然树脂，其成分因来源不同而有差异，它的主要成分是光桐酸(9，10，16－三羟基软脂酸)和紫胶酸的酯类。虫胶不溶于胃液，但在pH值6.4以上的溶液中能迅速崩解［5］。虫胶的缺点是不稳定，有时能在胃液中崩解，虫胶中加入适量的胆酸钠或软肥皂可增加其在胃中稳定性。张跃军等［6］用虫胶:软皂:95%乙醇为包衣材料采用喷雾法对肝泰肠溶片进行包衣，软皂的加入增加了虫胶在胃中的稳定性，且有一定的增塑作用，崩解实验结果显示其崩解效果同邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)包衣接近。虫胶包衣需厚薄适当，过薄则不能抵抗胃酸的作用，过厚在肠道不崩解。介于以上缺点以及新肠溶材料的出现虫胶在生产上已基本被淘汰。

2.2 纤维素及其衍生物

纤维素是自然界中最为丰富的可再生资源，成本低廉，安全性高，现已被广泛应用于片剂、注射剂、滴眼剂、微囊、靶向制剂及控释制剂等药物剂型。该类肠溶材料的种类是由其取代基的种类和含量差异而划分的，因而其理化性质也是有所差异的，它们在pH值5.0～7.0时有不同的溶解速率。

常用的纤维素类肠溶材料有:邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP);1，2，4－苯三甲酸乙酸纤维素(CAT);邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维(HPMC);1，2，4－苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT);琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS);琥珀酸乙酸纤维素(CAS)等［7］。邻苯二甲酸乙酸纤维素是最早和最广泛使用的合成的肠溶聚合物，它是部分乙酰化的纤维素的酚酞酯，其有保持游离形式的羧基，可在碱性环境中成盐，以此成为肠溶特性的基础。CAP为白色纤维状粉末，在酸性水溶液中不溶解，但在pH＞6的缓冲溶液中溶解，不溶于水和乙醇，但能溶于丙酮或乙醇与丙酮的混合溶剂中，包衣时一般用8%～12%的乙醇丙酮混合液，成膜性能好，操作方便［8］。

美国卡乐康公司生产的欧巴代是新一代纤维素类药用辅料，现已经广泛应用于生产中。其能溶于有机溶剂和水中，实现了由醇溶型薄膜包衣向水溶型的转化，彻底解决了安全问题。邹梅娟等［9］用 8% 欧巴代 OY－P－7171 材料的80%乙醇溶液对金银花提取物片芯进行包衣制成金银花肠溶片，并考察了包衣厚度对溶出效果的影响，该肠溶片包衣方法简单，提高了其治疗肠道炎症和痢疾的功效。

2.3 丙烯酸树脂类聚合物

丙烯酸树脂类肠溶材料是由丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯等单体按不同比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、惰性、溶解速度快等优点，该类肠溶材料是目前国内外广泛应用的包衣材料。丙烯酸树脂类肠溶材料的活性基团为－COOH，故其在较低pH环境中稳定，而在较高pH环境中与－OH－结合成盐，由于－COO－离子的相互排斥作用，使分子间空隙加大，结构变得疏松，药物得以释放，可作口服固体制剂的肠溶包衣［10］。

常用的丙烯酸树脂类肠溶衣有:肠溶性I号树脂乳胶液(Eudragit L30D－55)、Ⅱ号丙烯酸树脂(Eudragit L100)、Ⅲ号丙烯酸树脂(Eudragit S100)以及Ⅱ号丙烯酸树脂和Ⅲ号丙烯酸树脂的混合物。肠溶性I号树脂乳胶液黏度低，能在pH6以上溶液中溶解，该品稳定，包衣时既可溶于有机溶剂又可分散在水中应用。Ⅱ号丙烯酸树脂和Ⅲ号丙烯酸树脂均为可流动的白色细粉，二者分别溶于pH=6以上和pH=7以上的介质中。Ⅱ号丙烯酸树脂与有机溶媒包衣相比有固体含量高、黏性小的优点，不易发生药片黏连及黏锅，能缩短包衣时间，包衣均匀，衣层光滑。Ⅲ号树脂易成膜，光泽较好，但易粘连。实际应用一般是Ⅱ号丙烯酸树脂和Ⅲ号丙烯酸树脂的混合物。李永吉等［11］用丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ号混合物加入一定量增塑剂为包衣材料对炎立消肠溶微丸包衣，有效的防止了丁香苦苷在胃中的破坏，使其能在肠中迅速崩解，并且防止药物吸潮，提高了药物稳定性，保证了产品质量。

2.4 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯

聚醋酸乙烯苯二甲酸酯为邻苯二甲酸酸酐与部分水解的聚乙烯醋酸酯的反应产物。本品能在pH=5以上迅速离子化，使药物崩解，它具有制备简单，成本低，化学性质稳定，成膜性能好，抗胃酸能力强，肠溶性能可靠，包衣操作容易实施等优点［12］。

另外肠溶材料还有邻苯二甲酸糖类衍生物、聚甲基乙烯醚－马来酸酐共聚物(PVM－MA)的部分酯化物等。

3 中药肠溶制剂分类

中药肠溶制剂根据药物释放部位的不同可分为小肠定位释放pH依赖型和口服结肠定位释放pH依赖型两种，分类依据是肠溶材料在不同肠液的pH条件下溶解效果不同。根据剂型不同可分为片剂、胶囊剂、颗粒剂，微丸剂等。

小肠定位释放pH依赖型给药系统基于小肠的生理特征，小肠定位释放药物是应用最早的肠溶剂型，一般选用能在pH=5以上溶解的聚合物，防止药物提早释放。另外要考虑到小肠定位释放药物能否在小肠段全部、及时的溶解，保证药物完全吸收。选择合适的肠溶材料可以达到小肠定位释放的目的，减少药物对胃的不良反应［13］。常用的小肠定位释放pH依赖包衣材料是包括纤维素类和树脂类，这些肠溶材料一般在pH=5以上的介质中可以完全溶解而在胃液中不溶解从而保证药效。和秀峰等［14］研制的灵芝孢子粉肠溶制剂，包衣后有效的防止了其有效成分被胃液破坏，使其在肠中被吸收，保证了其有效成分的药效。徐小斌等［15］研制的穿心莲肠溶片用丙烯酸树脂类成分包衣后，使穿心莲内酯减少了在胃中的破坏，从而有效的提高了生物利用度，减少了服用量。林德良等［16］研制的复方丹参片用丙烯酸树脂将冰片包衣，减小了其对胃的刺激，提高了患者的依从性。

口服结肠定位释放系统中的pH依赖型给药系统是利用结肠部的 pH与胃及小肠部 pH的差异，选择适宜的肠溶材料包裹药物，即可达到结肠定位释放的目的。因此选择合适的、pH敏感的、在结肠可溶解的包衣材料是其靶向释药的关键所在，但pH依赖型结肠靶向给药系统受聚合物的溶解度、食物、胃肠道pH的个体差异等诸多因素的影响，其结肠定位效果有待进一步改进。结肠溶材料一般选用在pH=7以上介质中才能溶解的高分子材料，目前较为常用的包衣材料是Eudragit S100(其能在pH=7以上的介质中溶解)以及Eudragit S/L［17］。由广东潮州药用胶囊厂研制的由火麻仁、郁李仁、莱菔子、麻油组成的通便通胶囊，其囊壳即采用Eudragit S/L包衣，服用后天然植物油直接在大肠发挥润滑肠道、软化粪便、促进肠道蠕动、提高肠内容物推进速度等作用，靶向结肠给药，治疗便秘效果较佳［18］。朱光荣等［19］研制的龙血竭肠溶胶囊，将提取物装入结肠溶解胶囊中，使其在结肠部位迅速崩解，发挥局部治疗的药效，在治疗慢性结肠炎效果良好。

中药肠溶制剂根据剂型不同可分为片剂、胶囊、颗粒、微丸等，这些剂型制备成肠溶制剂后不但保有了原有剂型的特点，而且提高了药物稳定性，掩盖了药物不良气味，减少药物刺激，美化了外观。片剂是最常被应用的剂型，一般是在片心外包裹肠溶材料，较常用的是纤维素类和丙烯酸树脂类。谢云根［20］对甘草二铵肠溶片进行处方筛选，用欧巴代对片心进行包薄膜衣，得到了在高温、高湿、强光条件下稳定的甘草二铵肠溶片。沓仁芝等［21］用欧巴代OY－P－7171型肠溶材料对苦参总碱肠溶片进行包衣，对包衣厚度进行了筛选，并建立了释放度方法对所制备的苦参碱肠溶片进行检测。赵碧清等［22］用聚丙烯酸Ⅱ号树脂对九香止泻片进行包衣，通过实验得到了最佳包衣液配比和包衣工艺，该片与包糖衣相比，生产效率高，防湿性好，无透油、色花、易发霉等问题，且在肠道释放，增加了疗效。

肠溶胶囊包括硬胶囊和软胶囊，硬胶囊可用肠溶材料包衣，软胶囊一般是用甲醛浸渍法对明胶进行处理或是直接对软胶囊进行喷雾包衣。郑永等［23］将穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐包进肠溶胶囊内避免了主药在胃中被胃液破坏，提高了生物利用度，并且通过体外溶出度测定后显示其体外溶出较好。陈世忠［24］研制的鸦胆子油肠溶软胶囊将主要包封与肠溶软胶囊内，该制剂避免了鸦胆子油在上消化道滞留引起的恶心、呕吐和胃部不适等副作用，并有体积小、制剂稳定、服用方便等优点。

在其它剂型方面赖春花等［25］用采用挤出滚圆技术，首先制备三七总皂苷载药丸芯，然后采用流化床底喷包衣设备，以丙烯酸树脂类包衣材料Eudragit L30D－55对载药丸芯进行包衣并用中心复合设计优化肠溶包衣处方得到的三七总皂苷肠溶微丸抗酸性好，具备较理想的肠溶特征，避免了三七总皂苷类成分在胃液中的降解。冯怡等［26］以丙烯酸树脂II为囊材、微粉硅胶为抗黏剂、蓖麻油为增塑剂、95%乙醇为溶剂，采用喷雾干燥法制得麦冬苷肠溶微球，该制剂在pH=6.8磷酸盐缓冲液中的释放度较好，避免了皂苷类对胃粘膜的刺激，提高了药效。张国清［27］研制的大蒜素肠溶滴丸提高了主药的释放速度，解决了其有异味的缺点，并且防止了大蒜素对胃的刺激及胃液对主药的破坏。王亚芬等［28］以聚丙烯酸树脂Ⅱ号为囊材，采用溶剂挥发法制备盐酸黄连素肠溶微囊，并通过正交实验进行优化，降低了药物遇水的可能性，提高了药物的稳定性，有效掩盖了苦味，改善患者服药的顺应性，方便临床用药。黄雅洁等［29］用Eudoragit S100为载体制备南五味子总木脂素肠溶纳米粒，避免了药物被胃酸和胃蛋白酶的降解，且其粒径小于100 nm极易被肠道吸收，提高了生物利用度，改善了该药的口服吸收。

4 存在的问题及解决方法

4.1 体外释放度的评价

作为迟释制剂的一种，目前我国药典尚未规范中药肠溶制剂释放度测定方法，中药多为复方药物成分复杂、用于检测的有效成分含量相对较低，这对药物的释放度测定带来一定困难。何海英等［30］在建立麦冬皂苷肠溶微球释放度实验时采用小杯法，先取一定量药物投入250 mL的0.1 mol/L盐酸溶液中在规定条件下检测2 h，移取适量释放液经适当处理后，用紫外分光光度计法检测主药溶出含量，再取一定量药物投入250 mL磷酸缓冲液(pH=6.8)中在规定条件下于测定，分别于 0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8 h 精密移取适量释放液经适当处理后，在相同紫外条件下测定吸光度，并计算主药随时间变化的释放情况。

4.2 安全隐患

传统的包衣材料常溶解在有机溶剂中进行包衣，有机溶剂有毒且易燃，在生产过程中存在一定的安全隐患。美国卡乐康公司研制生产的欧巴代®、雅克宜®等系列包衣材料集肠溶聚合物、增塑剂和着色剂于一体，并能在水性体系中进行包衣，有效的解决了传统包衣材料在有机溶剂中进行包衣从而产生的问题。该公司生产的欧巴代®中药用薄膜包衣系列材料有包衣过程简单快速、操作安全、经济可靠的优点，且针对各种中药的复杂特性可获得优越的包衣效果［31］。

另外在口服结肠定位释放系统中肠溶材料丙烯酸树脂虽然成本低、配制方便，但由于胃肠道pH值个体差异大，另外受到食物等方面的影响，很难达到精确的结肠定位，仍需要进一步研究改进。

5 展望

传统中药制剂有“粗”、“大”、“黑”的特点，而中药肠溶制剂有减少药物刺激，防止药物被胃液破坏，提高药物生物利用度，靶向给药等优点。2005版中国药典收录了中药肠溶片剂和中药肠溶胶囊剂，目前国内上市中药肠溶制剂有二十多个品种，片剂有虎地肠溶片、大蒜肠溶片、血塞通肠溶片、复方丹参肠溶片、美更肠片、复方红豆杉肠溶片等，胶囊有通利肠溶胶囊、明目地黄肠溶胶囊、标准桃金娘软胶囊等，国外研究较多的是薄荷油肠溶片［32］、槲寄生肠溶制剂［33］等。国内中药肠溶制剂方面申请的专利更是有几十种之多，中药肠溶制剂现在处于蓬勃的发展阶段。

随着肠溶材料由天然、单一的品种到现在的合成、半合成的多品种高分子材料的不断发展，越来越多中药单体、中药有效部位、中药复方的肠溶制剂被广大中医药科技工作者深入研究，随之中药肠溶制剂也不断地涌现。相信在中医药理论的指导下应用中药，根据中药的自身特点，结合肠溶制剂的优点，中药肠溶制剂发展前景将十分广阔。

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