耐多药肺结核患者30例抗结核治疗效果及安全性

陈永忠 潘洪秋 许卫国 季小平 杨 珏 龚玉华 贡献华 黄晓云

(镇江市第三人民医院结核病区，江苏 镇江 212003)

近年来结核病疫情有回潮趋势，根据2000年全国结核病流行病学抽样调查报告，我国结核病的流行情况为:高患病率，高死亡率，低递降率，高耐药率(其中耐多药率为10.7%)〔1〕。故必须加强对活动性结核，尤其是耐多药结核(MDR-TB)病人正规抗结核〔2〕。但临床工作中此类病人常常病程长，反反复复不正规治疗，既往治疗过程中药物副作用大，治疗效果差，经济负担重，病人不能坚持治疗。为探讨此类病人安全有效的抗结核方案，本文采用6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto方案治疗MDR-TB病人，观察疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 均为经细菌学检查确诊为MDR-TB患者，入选病例均经胸片证实有肺部病变。排除标准:严重心、肾疾患及肺外结核病、精神病和癫痫史，氟喹喏酮药物过敏史，严重肝功能损害或严重胃肠道反应无法坚持服药，孕妇。入选30人，各种原因退组2人，治疗过程中死亡2人。其中男18人，女12人。年龄18～80〔平均(41.2±8.8)〕岁。病变范围1～2个肺野7例;病变范围3～4个肺野15例;病变范围5～6个肺野8例。有空洞者20例，其中1～2个空洞者11例，3～4个空洞者9例。

1.2 治疗方案 采用6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto方案治疗，全部入选病例均经全程督导的方式规律用药。剂量:V 0.4/d;E 0.75/d，均为饭前服用;K(CPM)0.75/d肌注;Z 1.5/d，分早晚两次饭后服用;Pto 0.2，3次/d;Pas 4.0，2次/d餐前用酸奶服用。

1.3 观察项目 ①治疗前，痰镜检抗酸杆菌3次及结核分枝杆菌培养1次(阳性加药敏)。检查胸片，肝肾功能、电解质，血尿常规。②治疗期间，每月痰镜检抗酸杆菌2次，每2个月痰结核菌培养1次，每6个月复查胸片，有空洞者加断层片，必要时行胸部CT检查。治疗期前6个月每月行肝肾功能、电解质，血尿常规检查1次，必要时增加次数;后18个月每月行肝肾功能、血尿常规检查1次，必要时增加次数。③随时观察症状、体征，详细记录药物不良反应。

1.4 疗效评定标准 疗程结束时痰细菌学连续2个月痰菌阴性且痰结核菌培养阴性为治愈〔3〕。肺部病变:①病灶:吸收≥1/2原病灶为显著吸收。吸收＜1/2原病灶为吸收。无明显变化为不变。病灶扩大或播散为恶化。②空洞:闭合或阻塞为闭合。缩小≥原空洞直径1/2为缩小。缩小或增大﹤原空洞直径1/2为不变。增大＞原空洞直径1/2为增大〔4〕。

2 结果

2.1 痰菌阴转情况 治疗过程中有2人死亡，因严重不良反应2人中断治疗，其余病人完成全疗程痰检及痰培养阴性者19人，完成全疗程痰检及痰培养阳性者7人，疗程结束时痰菌阴转率为63.3%。

2.2 肺内病灶变化 依照1982年全国结核病学术会议制定的标准，全部30人均可评定疗效。以全吸收加显著吸收加吸收为有效，其中全吸收3人，均为初治病人，显著吸收加吸收10人，无变化者12人，病灶恶化者5人(含2例死亡病例)，肺部病灶吸收有效率为43.3%。

2.3 药物不良反应

2.3.1 实验室检查 ①肝功能:15例转氨酶升高，2例合并胆红素升高，其中1例丙氨酸转氨酶(ALT)＞500 U、总胆红素＞2倍正常值退出治疗;3人停吡嗪酰胺(PZA)，其余药物不变，经保肝治疗后肝功能好转坚持治疗至疗程结束;余经保肝治疗后维持原治疗至疗程结束。②血尿酸:22人尿酸不同程度升高，其中5人尿酸＞800μmol/L，1人合并出现关节痛，经别嘌呤醇治疗后好转坚持治疗。③血常规:12例白细胞减少(不能确定为何种药物所致)，经对症治疗后好转，均不影响治疗;血小板及红细胞无明显变化。④肾功能:有8例尿素氮(BUN)升高，但不超过正常值150%，其中3例血肌酐(Cr)轻微升高但不超过正常值120%，均不影响治疗，治疗过程中严密监测，未发现严重肾功能损害。⑤血电解质:所有30例患者在治疗的前6个月均每月查电解质，有20例用CPM者均有不同程度的血钾降低，最低至2.5 mmol/L，经积极补钾治疗后能够恢复至3.0 mmol/L;电解质其他指标无明显异常;用KM者电解质无明显异常。⑥尿常规:用CPM者8人尿蛋白阳性，用KM者5人尿蛋白阳性，均坚持到疗程结束而未发生严重不良反应。

2.3.2 其他异常反应 所有30例患者均出现胃肠道反应，其中1例患者因严重反应而退出治疗，其余患者通过对症治疗、延长服药时间后症状缓解，坚持治疗。

3 讨论

对包括异烟肼和利福平在内的两种以上的药物产生耐药性的结核病，称为MDR-TB。诊断耐多药肺结核应根据痰结核菌药物敏感试验结果〔5〕。近年来，随着全球结核病疫情的回升和抗结核药物的广泛使用，耐多药菌株的不断扩散已成为全球结核病控制中的一个大问题。我国是结核病和耐药结核病流行较严重的国家之一，MDR-TB是人类控制结核病中的一个难点，往往为复治病例或复治失败者，治疗较困难，疗效差〔6〕。有人认为与敏感菌感染的结核病相比，MDR-TB的治疗失败率要高出80倍，预示MDR-TB有成为“不治之症”的危险。由于此种结核菌对用于治疗结核病的主要药物产生耐药性给治疗带来困难，再以异烟肼和利福平组成化疗方案治疗已无效或效果明显降低。治疗MDR-TB主要根据细菌敏感试验结果来确定化疗方案，应选择3种以上敏感药物联合化疗。因为MDR-TB治疗比较复杂，药物不良反应发生率高，应在专科医生密切指导、观察下进行，有条件的病人，可住院治疗〔7〕。在最近的世界卫生组织(WHO)全球耐药监测结果分析中提到“任何好的结核病控制策略应允许二线药物的使用”，应包含二线药物的较长的疗程方案(18～24个月)，对治疗耐多药是必要的、十分有效的〔8〕。本文选择6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto 联合组成的化疗方案，完成全疗程后，痰菌阴转率63.3%，病灶吸收有效率为43.3%，获得较好疗效，且药物不良反应并不严重，绝大多数病人可以坚持全疗程治疗。

在本文所使用的药物中卡那霉素为广谱氨基糖苷类抗生素，对结核菌有杀灭作用，与链霉素呈单向交叉耐药，但此药耳蜗毒性极强，肾毒性大于链霉素，在临床不常应用，因此反而使得此药耐药率相对较低。卷曲霉素(CPM)为多肽类化合物，其抗菌活性只有链霉素的一半，且价格较贵，但其与SM、KM之间为单向交叉耐药，即CPM对耐KM和SM的菌株仍敏感，且对其他的抗结核药物的耐药菌仍敏感，同时其在呼吸道有较高的浓度，对肾脏和听力的影响也较小。左旋氧氟沙星是第三代喹诺酮类抗生素，通过抑制结核杆菌DNA的复制、转录达到抗菌的目的，基于结核杆菌是巨噬细胞内寄生菌，而左旋氧氟沙星可渗入巨噬细胞内，能较好地发挥细胞内的杀菌作用，与氧氟沙星相比，左旋氧氟沙星的杀菌活性优于氧氟沙星，且副作用少〔9〕。对氨基水杨酸钠是一个较古老的抗结核药物，近来应用较少，虽为抑制剂，但对其他抗结核药物有协同作用，同时还可以延缓其他药物的耐药性产生，对于肾功能正常者可以较长期的应用。丙硫异烟胺作为二线抗结核药，为异烟酸的衍生物，对结核菌有抑制作用，虽抗结核作用不强，但其临床应用不多，与异烟肼及其他抗结核药无交叉耐药性，适合组成耐多药治疗方案。吡嗪酰胺为传统抗结核药，既往不重视，近来对此药有了新的认识，在酸性环境下其抗结核活性强，且临床滥用少，耐药少〔10〕。本文所应用的抗结核化疗方案对细胞内外的结核杆菌都有杀灭作用，多药联合协同作用好，临床应用中疗效较满意且副反应不多，因此认为应用此方案治疗MDR-TB是可行的。由于受到条件的限制，其远期疗效有待进一步观察。

MDR-TB发病率上升主要是不合理的化疗方案和不规律的治疗引致的恶果，采用规范的化疗方案和积极实行直接面视下的短程化疗(DOTS)是预防的有效措施。在本文治疗过程中观察到30例患者痰菌阴转率63.3%，而病灶吸收有效率为43.3%。因为MDR-TB患者绝大多数病程较长，肺部病灶广泛，多数以纤维化和钙化灶为主，虽经积极治疗，也不可能明显变化。因此认为，对MDR-TB病人疗效的观察应以痰找结核菌和结核菌培养为主，影像学变化供参考。但本方案的远期疗效尚不明确，还需继续随访观察，以便进一步证实其确切疗效。

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