纳米技术在中药新剂型研究中的应用

叶星辰 陈燕忠 吕竹芬

纳米技术在中药新剂型研究中的应用

叶星辰 陈燕忠 吕竹芬

纳米技术;中药制剂;靶向;缓控释

纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。将纳米技术引入中药，将极大丰富中药的剂型，有助于提高中药的研究和治疗水平，是实现中药现代化的新的有效途径。本文在此着重就纳米中药的缓控释及靶向的特性做一简要的介绍。

中医药学在我国有着几千年的悠久历史，曾为中华民族的繁荣昌盛及世界民族医学的发展做出过重大的贡献。目前我国中药剂型老化单一，传统的加工方法使得其用药量大、吸收率低，并且由于中药制剂本身所具有的特殊性和复杂性，要达到数据化和标准化难度很大。

1 纳米技术与中药结合的价值

将纳米技术与中药相结合，可以克服传统中药在生产和研究中存在的许多缺陷及无法解决的问题，并使得中药具备了一些新的优点，如:增强中药的疗效或使其产生新的药效;提高药物的稳定性;改变传统剂型，丰富给药途径以及使药物具有缓控释及靶向的特点等。其中，缓控释给药系统具有可提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶细胞的指向性，降低对正常细胞的毒性，减少用药剂量，提高药物制剂的生物利用度等特点，近年来已经成为国内外药剂学研究的重点之一。

2 纳米中药制剂的几种类型

2.1 脂质体 脂质体系将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中所制成的超微型球状药物载体，其结构与生物膜类似，具有被动靶向性。静脉给药后，主要被肝、脾等巨噬细胞丰富的组织吞噬，减小了对其他组织的毒性。此外，它还具有体内易降解、无毒、无免疫原性等特点。

7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)具有很强的抗癌活性，但其在大部分药剂学可用的溶剂中均不溶解，使它的应用受到限制。付晓宁等［1］将其制成了长循环脂质体(Lip-SN38)，并以其溶液剂(S-SN38)作为参比，考察了其体外释放及在大鼠体内的药动学行为。结果显示，Lip-SN38在体外符合零级释放，且体内消除速率明显低于S-SN38，循环时间延长，说明该脂质体系统具有缓释作用。

多西紫杉醇(DOC)对多种肿瘤的治疗均有良好的疗效，但其水溶性差，一般采用吐温80和13%的乙醇溶液作为溶媒，静脉注射时常引发严重的过敏反应。黄红兵等［2］制备了DOC脂质体，并测定了其相关药动学参数。结果表明，药物的血浆分布和消除半衰期均显著增大，并可较长时间在靶组织保持较高的浓度，减少了对其他组织的毒副作用。

2.2 纳米包合物 包合技术是一种采用纳米尺度的分子材料制备药物粒子的方法。其所用的载体材料主要是环糊精类，常用的为β-环糊精。其分子外端具有良好的亲水性，内部具有疏水性，将难溶性药物包裹于分子中，可大大改善药物的溶出和吸收，降低药物的刺激性，增加其稳定性。另外，它还可以用于一些液体药物的粉末化及中药挥发油制剂的制备。

葛根素临床上用于多种心脑血管疾病的治疗和预防。其溶解度仅为0.011 mol/L，吸收和消除半衰期均较短。为了改善其口服生物利用度，崔京浩等［3］制备了含葛根素-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合物的漂浮型胃滞留剂，并对其进行了体外药动学评价。显示葛根素被包合后，溶解度增加约65.6倍，药物的释放速度和累计释放百分率均得到明显改善，表明该胃滞留微丸具有令人满意的缓释性能。

大蒜油具有抗菌消炎、提高机体免疫力、防治心血管疾病及抗癌等功效。但因其直接口服对胃黏膜有刺激性，静注使用不便，肌注疼痛，使其应用受到了一定程度的限制。孙永慧等［4］将大蒜油制成β-环糊精包合物凝胶骨架缓释片，制得的缓释片在体外可缓慢释放达8 h，提高了制剂的生物利用度，降低了药物的不良反应以及对胃肠道黏膜的刺激性。

2.3 微囊及纳米粒 微囊包裹技术是一种是利用高分子材料制备微型囊或微型球的纳米级包裹技术。微囊的粒径范围一般为10-100nm。其优点在于:所用包裹材料便于进一步表面修饰，以达到主动靶向的目的;成品稳定性较好，便于加工和灭菌;可制成缓释剂，以延长疗效;对所包药物有保护作用;选用适当囊材可达到生物相容的效果，减少毒副作用。

实验证明土贝母能抑制小鼠肝癌H22、肉瘤S180和艾氏腹水癌的生长，对多种人体癌细胞的生长也有明显的抑制效果。朱海云等［5］以土贝母皂甙为囊心，乙基纤维素为囊材制成微囊，所制得的土贝母微囊具有良好的血管栓塞作用和缓释特性，是一种较理想的末梢型血管栓塞剂。

目前许多药物均难以通过血脑屏障在大脑达到有效的浓度，而若将中药制成纳米颗粒的形式，则可通过生物转运将药物运送到细胞或组织内部。银杏内酯是一种强血小板活化因子受体拮抗剂，对心脑血管疾病具有显著的疗效。当前市面上的银杏药物制剂用药量大，有效成分的利用率较低，有时甚至会对非靶器官带来很大的毒副作用。潘见等［6］制备了银杏内酯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米球，其可特异性地将银杏内酯有效成分导入脑部病变部位。该技术将使中药在急、慢性脑病的治疗方面发挥更大的作用。

2.4 微乳 微乳液是由油、水、乳化剂和助乳化剂按一定比例构成的一类各向同性的、纳米级的、热力学和动力学稳定的胶体分散体系。其可增加药物的溶解度，作为药物载体，具有热力学稳定、缓释、低黏度等优点。

青藤碱临床用于治疗风湿、类风湿关节炎及心律失常等疾病，口服存在生物利用度低、半衰期短、胃肠道不良反应等缺点。刘鹏等［7］将其制成微乳的形式。该微乳在24 h内缓慢释放，前6 h的累积释放度符合Higuichi方程，显示其具有良好的体外释放性能。

马钱子碱有剧毒，临床应用受到限制。宋金春等［8］将马钱子碱制成微乳，用于经皮给药。研究表明，其透皮吸收行为符合Fick’s第一定律，显示出持续、延时的特点，可提高局部药物浓度，降低全身血药浓度，避免不良反应的发生。

2.5 固体分散体 固体分散体是运用纳米技术将药物分散在惰性载体中所制得的新剂型。由于纳米态的药物粒子处于极高的能量状态，分子扩散能高，药物溶出快，从而大大提高了药物的溶出度和生物利用度。

肉桂油具有解热、解表、镇痛以及抗真菌、抗肿瘤和抗病毒性心肌炎等多种作用，是一种常用中药。但其易挥发，遇光和热不稳定，口服后生物半衰期短。姚琳等［9］制备了肉桂油缓释固体分散体。所制得的缓释胶囊释放速度适中，体外释放符合Higuchi模型，能够持续释药达12 h，具有良好的缓释效果。

水飞蓟素(SM)临床上用于治疗慢性肝炎、各种肝损伤和早期肝硬化等肝病。其水溶性和脂溶性均较差，限制了它的临床应用。苏玉永等［10］将其制成固体分散体，并以羟丙甲基纤维素为骨架材料制成缓释胶囊。制得的固体分散缓释胶囊具有良好的增溶效果与缓释效果。

2.6 磁性纳米载体 载药磁性微粒是在微囊的基础上发展起来的新型药物运载系统。其可将药物以适当的方式引入体内，在外加磁场的作用下对其位点进行特异性的靶向攻击。其中最常用的是由纳米级Fe3O4制备成的磁性微粒。其生物相容性好，无毒副作用，磁响应性强，可在外磁场作用下实现靶向给药，而在无外加磁场时磁性可很快消失，最终排出体外，是理想的医用磁性微粒［11］。

罗聪等［12］将制备的超顺磁性壳聚糖质粒明胶微球(SPCPGM)引入多孔骨植入体中，在振荡磁场干预下，观察其体外药物释放情况。结果表明，振荡磁场能够增加质粒的释放速率，与非磁性的壳聚糖质粒明胶微球(CPGM)相比，其25 d时的药物释放量提高了4倍。证明SPCPGM具有缓释功能，且无明显的突释现象;振荡磁场可重复性增加体系中药物的溶出，药物的缓释周期可超过3周。

As2O3系传统中药砒霜的主要成分，临床用于治疗急性早幼粒细胞白血病。体外实验证实其对大多数种类的癌细胞均有明显的生长抑制及诱导凋亡的作用。但目前临床上所用的注射液静脉给药后，血浆中砷浓度很快升高并迅速弥散至周围组织，使患者出现严重的毒副作用。邢宝玲等［13］将As2O3与某些磁性纳米载体结合，制备成各种同时具有磁感应定位及磁感应升温作用的As2O3磁性纳米制剂。此新剂型可通过区域或介入途径对实体瘤进行治疗，并且能依靠外加交变磁场使As2O3蓄积于肿瘤靶区，并在靶区缓慢释放，大大降低了靶区以外的砷浓度，减轻了药物对正常组织的毒副作用;利用磁性材料的居里温度进行自动控温热疗，达到加强As2O3诱导癌细胞凋亡和交变磁场加热“烧死”癌细胞的双重效果。

容建华等［14］将天然聚电解质壳聚糖CS、海藻酸钠ALG、磁性纳米颗粒Fe3O4和带负电荷的双亲性磷脂在单分散胶体表面进行组装，制备了一种具有热磁双重响应性的新型载药微囊。并对其载药、释药性能进行了表征。实验结果表明:该微囊的载药量最高可达到22.40%，且具有磁导向作用。微囊外层的磷脂层具有热敏性，能有效地克服由于壳聚糖/海藻酸钠微囊通透性大而导致的在较低温(正常生理环境)的输送过程中药物的泄漏问题，而在较高温条件下又可使药物迅速释放，实现了药物释放的可控性。

3 小结

纳米技术和纳米材料的应用极大的丰富了中药的剂型，提高了中药的临床疗效，有利于降低药物的不良反应，使中药具有一定的缓释性和组织靶向性，促进中药生产走向工业化、标准化和规模化，加速了中药向国际市场进军的步伐，对中药的发展产生了革命性的影响。在今后的研究过程中，我们应把握住纳米中药现有的优势，进一步解决目前所存在的例如基本理论、制备及临床评价等方面所存在的问题，最终实现中药产业的现代化和国际化。

［1］付晓宁，栾立标.7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体的制备及药动学研究.中国新药杂志，2008，17(24):2132-2136.

［2］黄红兵，刘韬，林子超，等.多西紫杉醇脂质体的制备及其在家兔体内的药代动力学.癌症，2007，26(12):1287-1291.

［3］崔京浩，钱颖，缪文俊，等.含葛根素-羟丙基-β-环糊精包合物胃滞留制剂的制备与体外评价.中国中药杂志，2008，33(16):1960-1963.

［4］孙永慧，王桂姬，王建明.大蒜油β-环糊精包合物缓释片制剂工艺研究.中国中医药信息杂志，2007，14(11):24-55.

［5］朱海云，刘振堂，李兴华.土贝母皂甙微囊的特性及其用于肾动脉栓塞的实验研究.中华放射学杂志，2001，35(2):107-109.

［6］潘见，田甜，陈彦，等.脑靶向银杏内酯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米球的制备方法比较.时珍国医国药，2008，19(5):1210-1211.

［7］刘鹏，桂双英，鲁传华，等.青藤碱微乳的体外释放度考察.安徽中医学院学报，2010，29(3):63-65.

［8］宋金春，王玉广.马钱子碱微乳的制备及其体外透皮吸收的研究.中国药学杂志，2006，41(12):928-931.

［9］姚琳，邓康颖，罗佳波.肉桂油固体分散体的制备及体外释放.南方医科大学学报，2008，28(1):52-56.

［10］苏玉永，刘亚妮，严慧娟，等.水飞蓟素固体分散缓释胶囊的研制.中国医院药学杂志，2008，28(24):2115-2117.

［11］Lin MM，Kim do K，EIHaj AJ，etal.Developmentof super paramagnetic iron oxide nanoparticles(SPIONS)for translation to clinical applications.IEEE trans Nano-bioscience，2008，7(4):298-305.

［12］罗聪，安洪，蒋电明，等.超顺磁性壳聚糖质粒明胶微球骨植入体的制备及其体外特性.中国药科大学学报，2006，37(5):413-418.

［13］邢宝玲，张东生.纳米As2O3磁性脂质体的制备及表征.南京医科大学学报(自然科学版)，2005，25(1):9.

［14］容建华，段泰炜，温鸿戈，等.热磁双重响应性载药微囊的制备及其性能研究.高分子学报，2010，4:484-488.

510006 广东省药物新剂型重点实验室/广东药学院药物研究所