中药口服制剂微生物限度检查不合格的原因及解决办法

冒兴建 闫玉梅 秦建

这几年中药生产企业执行GMP的力度愈来愈强，提升了产品质量。但同时也出现了一些意想不到的问题，如一些企业发生了产品微生物限定检查不合格的质量事故。2010版中国药典提高了制剂微生物限度检查标准，如增加培养基适用性检查，延长细菌培养时间［1］。GMP(2010年修订)第四十八条要求，口服液体和固体制剂暴露工序区域，应当采取适当的微生物监控措施。因此对中药制剂微生物限度超标进行有针对性的分析并提出解决问题的措施尤为重要，下面围绕中药生产的一系列环节分析微生物限度检查不合格的因素。

1 目前中药口服制剂生产的优劣

由于国家强制推行GMP，中药生产企业的厂房、设施等硬件设施越来越先进，软件管理水平也提升较快。但一些设备如喷雾干燥、一步制粒大大缩短了物料干燥时间，除细菌、霉菌、控制菌的效果却不如烘房。另外洁净区密闭加恒温恒湿的空气非常适合微生物的生长和繁殖。

2 人员

人员是药品生产中主要的污染源，人体表面、衣服的污染物随着人的各种动作也会散发出来。所以中药生产中药防止污染，首先要从人抓起。

2.1 人员数量 进入生产区域的人员应与房间面积相匹配。如人员数量较多，语言交流、咳嗽生产操作等活动会导致人体表面、衣服排出大量的污染物，这些污染物随着人体动作散发在空气中，增加了污染药品的可能性。

2.2 非生产区域操作人员的进入 这些人员包括QA检查员、设施检修人员、外单位检查参观人员等，一部分这类人员对微生物知识不甚了解，不规范的穿着、维修极易给生产区域带来新的污染源。所以对非生产区域操作人员进行有关微生物、洁净区的培训很有必要。

2.3 人员资质及培训 制剂生产区域的人员应具有较高学历，应易接受内容繁多的微生物知识，并有较强的洁净生产意识。对操作人员进行有效培训是很有必要，这些培训的着重点包括洗手、手消毒、洁净服的穿戴要求等。

2.4 人员操作 规范化的操作能大大减少人直接或近距离与药品接触而带来的污染。但是在实际操作中，操作人员操作存在诸多问题，如规范操作意识不强、洁净服不穿或穿戴不规范、用手直接接触最终灭菌物料、大声闲聊及野蛮操作。通常的做法是有效监控和经济考核来保证规范操作的有效执行。

3 生产设施

合理设计的厂房设施，营造符合GMP生产的洁净环境是防范中药口服制剂微生物污染的根本保证。

3.1 设计 中药生产与化学药相比，多一个前处理和提取，因此生产区域范围较大，物料流转的线路较长。而且有一大部分工序是普通区，人流、物流有没有严格分开，所以在生产的过程中，物料接触到微生物的概率很大。基于以上因素，在生产厂房设计施工时，应尽可能减少难以打扫和净化的死角，缩短物料流转路线的长度。

3.2 清洁消毒 中药生产区域较大，各种设备管道繁多，中药的药汁、药粉吸附性较强，生产结束后，清场工作要耐心细致，稍有疏忽，极易留下残留，这些含大量蛋白质、糖类的中药残留物极易发霉腐烂，增加了污染源。

3.3 空调、净化系统 生产区的这个系统虽然是保证空气洁净的重要设施，但由于内部构造特点，某些地方尤其是送风管道容易积聚中药尘粉和水分，导致微生物大量繁殖。回风口是极可能造成污染的重要设施，但又常常被忽视，清场时这些部位是不清洁或清洁不彻底。为了杜绝空调净化系统这些附属部位里的污染源，送风管、洁净区回风口、空气过滤器的定期清洁及更换工作至关重要，最好每次生产结束后做一下清洁。

3.4 密封 洁净区房价一些地方的密封性常常被忽视，如墙面与地面的连接处密封效果不好，容易导致污水积聚，外面一般区的空气又容易进来，这些都能加速洁净区内微生物的滋生，从而导致污染。

3.5 地漏 地漏主要是防止下水道污染，但处置不好又易成为新的重大污染源。中药口服生产洁净区要尽量少设或不设地漏。常见的地漏问题是:①液封高度不够，下水道的臭气返回。②卫生做得不彻底，易残留药渣，液封肮脏不堪。所以地漏水封装置要随时补水，每日清场时要清洗地漏，地漏里的消毒剂如有漏泄或挥发时应及时添加或定期更换，为防止微生物的抗药性，消毒剂的品种要定期更换。

4 设备

设备直接接触物料，是导致微生物超标不容忽视的因素之一。

4.1 生产设备 现在大部分药厂使用的是国产设备，普偏存在一定的设计缺陷。一些设备的料斗不平整光洁，管道中存在死角、液袋［2］，导致与物料直接接触的部位存在难以清洁的物料残留。有些设备跑、冒、滴漏现象较为严重，还有些设备物料传输装置不密封，物料极易泄露到不易清洁的部位。一些设备含排风口装置，如喷雾制粒机，没有防倒灌措施，在停产时会有外部空气进入污染。因此应选择技术含量高、易清洁的设备。

4.2 干燥灭菌设备 大部分的干燥灭菌设备是仿制化学药设备，用于中药生产，存在灭菌时间偏短，不易清洁等问题。现在一些药厂意识到这一点，根据自身药品的特点，向药机厂提供一些参数，订制药机，使用后，效果很好。

4.3 设备的使用、清洁 规范地操作设备，清洁工作的及时、到位，这会直接影响微生物的滋生。另外，对制药设备的清洗应经行验证，以保证设备清洗的可靠性。

5 物料

中成药生产的物料主要有包装材料、中药材、辅料，这些物料的微生物数量直接会导致最终成品微生物是否超标。

5.1 包装材料 现在中药口服制剂使用的内包材从生产厂家购进后，大部分直接使用，如PVC、铝箔、高密度聚乙烯瓶、复合膜。这些包材使用前，应按照相应的质量标准进行微生物检测，不合格的应严禁使用，否则会对制剂带来微生物污染。

5.2 药材、药材提取物 中药生产配方时，原料有浸膏、浸膏粉、鲜药汁、原药粉等，这些原料配方前的处理对制剂的质量影响十分明显。一有疏忽，就会导致微生物超标。一些制剂微生物超标的问题往往出在原药材粉上。如何避免原料对成品微生物污染的影响，比较好的做法是原药粉使用前灭菌处理、浸膏及鲜药汁密闭冷藏处理并通过验证规定储存期限、浸膏粉密闭储存并在合适的储存期限内使用完毕。

5.3 辅料 受国家政策的限制，目前国产药用辅料的生产还没有强行需通过GMP认证，所以带来了质量的不稳定性。所以应制订辅料微生物限度内控标准，从源头上杜绝微生物超标。

6 工艺

6.1 生产工艺 中药口服制剂生产工艺的各个环节都有可能给药品污染带来风险，包括炮制、提取、配方、制剂、包装等。药材前处理是中药生产企业经常被忽视的环节。因为炮制是一个传统性很强的工艺，不可避免地继承一些粗犷式操作，使用一些食用级辅料如醋，这些现状直接导致药物轻易带菌，及容易滋生细菌。正因为上面众多原因，在制定生产工艺时，要制定详细的生产操作工艺规程，要尽量缩短物料流转的路线，降低中间产品的存放时间。

6.2 灭菌工艺 由于中药来源于天然药物，大多取自植(动)物的全体、部分制成品及生理、病理产物，也有的取自矿物，由于这些物质与大自然充分接触，一般带有微生物。因此在制定灭菌工艺前，要认证做好验证，通过验证结果来制定灭菌工艺规程。

综合上述方方面面的因素，中药口服制剂的各个生产环节都存在被微生物污染的风险，只有通过持续的有针对性的培训，并辅之以有效的管理监控，才能确实保证制剂的质量。

［1］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典2010版(一部)，北京:中国医药科技出版社，2010，附录79-87.

［2］李利.制药行业洁净管道设计.中国高新技术企业，2011(2):26.