β－环糊精在中药制剂中的应用进展

李强

（山东省东营市药品检验所，山东 东营 257091）

环糊精（cyclodextrin）是环糊精糖苷转移酶与淀粉作用生成的含有6～12个葡萄糖分子的环状多糖化合物[1]，是良好的天然合成包合材料。已知环糊精有很多同系物，常见的是α－环糊精、β－环糊精和γ－环糊精3种。其中β－环糊精在胃中不易分解，在肠道中受消化酶及肠道微生物的作用开环形成低聚糖后，作为一种碳水化合物参与机体代谢，因此无蓄积作用，是一种理想载体。β－环糊精及其部分甲基化衍生物的急性和慢性毒性实验、致畸、致癌、致突变实验等均证明其安全无毒[2－3]。近年来β－环糊精包合技术在中药制剂领域备受关注。

1 β－环糊精包合物的制备方法

1.1 饱和水溶液法

将β－环糊精制成饱和水溶液，加入药物（对于在水中不溶的药物，可加入适当溶剂助溶），搅拌混合30 min以上，使药物被包合，加入有机溶剂使析出沉淀，过滤，根据药物的性质用适当的溶剂洗涤、干燥，即得稳定的包合物。此法亦称为重结晶法或共沉淀法，是目前研究中采用最多的方法，也是较适合大生产的方法。李可强等[4]以饱和水溶液法，通过正交试验，以油利用率和成品率为指标，优选了β－环糊精包合止咳颗粒中挥发油的最佳工艺，挥发油：β－环糊精为1∶6，包合温度为35℃，包合时间为30min。李丰文等[5]也采用正交试验法，对急咳停颗粒中挥发油β－环糊精包合物的制备进行研究，考察挥发油利用率、包合物得率2个指标，采用差示扫描量热法（DSC）验证包合物，优选出最佳工艺，挥发油：β－环糊精为1∶10，β－环糊精：水为1∶12，包合温度为40℃，包合时间3h。

1.2 超声法

将药物加入β－环糊精饱和水溶液中，用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的超声强度和时间，析出的沉淀过滤，根据客分子药物的性质用适当的溶剂洗净、干燥，即得稳定的包合物。许梅[6]用正交试验法探讨了超声法制备β－环糊精包合香附挥发油的最佳工艺，油：β－环糊精为1∶6，包合温度30℃，包合时间为20min。此法操作方便，包合率高，便于工业化生产。

1.3 研磨法

将β－环糊精与定量的固体药物混合，在球磨机或研钵中研磨一定时间，即得成品。此方法多用手工操作，适合少量制备，不适于大生产。郭涛等[7]研究了蟾酥β－环糊精包合物的制备工艺，球磨法优于其他几种制备方法，其蟾毒配基类化合物的包合率达85.42％。

1.4 胶体磨法

在工业生产中，胶体磨法可以代替研磨法，且更加快速、简便，适合于工业化大生产。李希等[8]比较了胶体磨法、搅拌法、超声法包合羌活挥发油，结果胶体磨法包合效率最高，且具有工业化应用前景。

1.5 冷冻干燥法和喷雾干燥法

药物制成包合物后易溶于水，且在干燥过程中易分解、变色则适用冷冻干燥法，而后者适用于难溶性和疏水性药物。

2 β－环糊精包合物在中药制剂学中的应用

2.1 缓释和靶向制剂载体

β－环糊精与药物结合形成包合物，可起到贮存药物的作用，控制药物释放，利用包合物的特殊理化性质还可以达到药物在靶向部位释放的目的[9]。赵榆林等[10]采用饱和溶液法制备包合物，采用分光光度法考察盐酸小檗碱包合物的体外溶出度和缓释作用，结果其溶出速率明显减缓，具有一定的缓释作用，同时具更高的生物利用度。

2.2 提高生物利用度

环糊精具有疏水的内腔和亲水的表面，低溶解度的药物在包合物中，失去了原有的结晶性而以分子状态存在，提高了药物溶解度和生物利用度。张海燕等[11]对灯盏花素的β－环糊精包合物进行药代动力学研究时发现，包合物溶解度比灯盏花素提高了148倍，包合物在整个肠段的吸收率随溶解度增加而提高，主要吸收峰达峰时间提前，最高血药浓度大大提高，生物利用度显著增加。高永荣等[12]用含0.2％十二烷基硫酸钠的人工胃液作溶出介质，测定β－环糊精包合蛇床子素的体外溶出度，表明包合物溶出明显快于原药，包合物90min累积溶出量为（92.53±0.14）％（n=3），蛇床子素为（35.01±0.09）％（n=3），包合物溶出量约原药的3倍。高永荣等[13]又进行了兔体内生物利用度测定，兔体内蛇床子素组药物达峰时间（Tmax）为（4.0±0.5）h，峰浓度（Cmax）为（4.8±0.5）mg/L，0～24h药时曲线下面积（AUC0－24）为（48.7±11.7）mg·h/L；包合物组 Tmax为（1.50±0.25）h，Cmax=（8.6±1.1）mg/L，AUC0－24=（76.9±15.7）mg·h/L，经配对 t检验，Tmax、Cmax、AUC0－24差异均有显著性（P＜0.05），以蛇床子素的 AUC0－24为参照，包合物的生物利用度为（158.9±12.3）％。张典瑞等[14]将肠康颗粒挥发油制成β－环糊精包合物，并对其进行了分析验证，发现β－环糊精包合技术可以提高生物利用度。包合物还可制成注射剂，进一步提高药物的生物利用度，增强药效，减少给药剂量。

2.3 增加药物稳定性

易受光、热、空气等环境因素影响的药物，经β－环糊精包合后，药物分子处于β－环糊精的桶状内腔中，与外界接触减少，稳定性增加，疗效得到保证。张卫东等[15]经试验证明，挥发油β－环糊精包合物的抗光解性、热稳定性及湿稳定性明显提高，挥发性降低。宋洪涛等[16]报道，大蒜油的2－羟丙基－β－环糊精（HP－β－CD）包合物稳定性显著提高，但其水溶液大蒜素含量在30，45min时分别降低约18％，22％，仍无法满足注射剂的标准，应考虑制成粉针剂且避光冷藏。单静颖[17]研究了木犀草素β－环糊精包合物的稳定性，结果表明，经β－环糊精包合的木犀草素2年后含量为87％～97％，而未包合的木犀草素仅为49％～66％，稳定性大大增加。李桂兰等[18]采用经典恒温法考察了柴胡挥发油－β－环糊精包合物溶液在不同温度条件下的浓度变化，即反应速率常数，结果表明，β－环糊精包合物可以提高柴胡挥发油溶液的稳定性。

2.4 液体药物固体化

普通固体制剂工艺中，挥发性成分以乙醇溶解后，喷洒于干燥颗粒或粉末中，很容易挥发损失。β－环糊精包合可使挥发性成分粉末化，能制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等剂型，剂量准确，便于保存和携带。刘书堂等[19]采用β－环糊精包合藿香油、紫苏叶油和厚朴油制备的藿香正气袋泡剂中，挥发油含量明显高于同剂量的汤剂、片剂、水丸和蜜丸，与软胶囊含油量接近。β－环糊精技术可以使肠康颗粒的挥发油固体化，从而减少挥发损失，便于制剂[14]。

2.5 掩盖不良气味，减少或消除药物的毒性

很多中药具有臭味、苦涩味、刺激性和毒性，儿童和老人的依从性差，将其制成β－环糊精包合物，可以有效掩盖不良气味，减轻不良反应。方晓玲[20]用β－环糊精包合大蒜精油，不但可以掩盖大蒜特异的臭味，还能减少对胃肠道的刺激性。采用β－环糊精包合蟾酥，也能掩盖其难闻的臭味[7]。

3 展望

β－环糊精在中药制剂中已经有了较广泛的应用，但仍存在一些缺点。例如，β－环糊精分子中C2和C3位基之间可形成分子内氢键而导致其水溶性差，在100mL水中β－环糊精的溶解度仅为1.85 g[21]。因此，人们开始对β－环糊精进行结构修饰，制备各种衍生物，如引入甲基、乙基、羟丙基等基团，破坏其氢键，从而使其理化性质尤其是水溶性发生显著改变，弥补β－环糊精的不足，为其更广泛的应用奠定基础。

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