盐酸氨溴索注射液的配伍禁忌与机制分析

黄秋明，唐燃原，袁永建

(湖北省孝感市中心医院药学部，湖北 孝感 432100)

氨溴索为溴己新体内代谢产物之一。盐酸氨溴索注射液为稀化黏痰祛痰药，适用于伴痰液分泌不正常以及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病。随着本品的临床应用日益广泛，有关其配伍稳定性的报道亦随之增多，笔者就此进行文献分析，以供临床参考。

1 资料与方法

通过中国医院数字图书馆(CHKD)数据库，收集2005年1月至2010年5月国内公开发表的有关盐酸氨溴索配伍的文献，进行归纳整理和分析。

2 结果

2.1 与抗菌药物的配伍禁忌

美洛西林[1]:将4 g美洛西林钠加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，抽取10 mL注入无菌玻璃瓶，用无菌注射器抽取盐酸氨溴索15 mg，注入该玻璃瓶内，混合后观察外观。可见，液体立即变浑浊，3 min后产生许多白色絮状物，重复多次均出现相同反应。

阿莫西林钠克拉维酸钾[2]:将注射用阿莫西林钠克拉维酸钾1.2 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL中，缓慢滴入盐酸氨溴索并观察。可见，药物交界处迅速形成乳白色混浊物，静置24 h后仍为乳白色。上述方法重复多次，出现相同反应。

头孢唑林钠[3]:将2 g头孢唑林钠溶于100 mL的0.9%氯化钠注射液中，加入盐酸氨溴索注射液15 mg，旋涡混匀，分别在室温(20℃)和冰箱(4℃)贮存条件下，对混合溶液的外观、pH、含量进行考察。结果随着时间延长配伍液pH逐渐升高，6 h后呈现浑浊，盐酸氨溴索含量降至54%。

五水头孢唑林钠[4]:将注射用五水头孢唑林钠用5 mL 0.9%氯化钠注射液配制成100 g/L的溶液，再将盐酸氨溴索用0.9%氯化钠注射液稀释至15 g/L。分别取上述两种药液各0.1 mL，注入同一玻璃试管，混合液立即混浊变白，2 h内肉眼观察呈白色混浊液，放置24 h逐渐析出白色结晶。另将五水头孢唑林钠和氨溴索分别配成质量浓度为50 g/L和3 g/L的溶液，同法操作，结果相同。

头孢孟多[5]:取盐酸氨溴索(2 mL∶15 mg)、头孢孟多 0.5 g，用5%葡萄糖注射液10 mL溶解稀释，分别抽取上述配伍液，按不同配比分别在玻璃试管中观察。结果盐酸氨溴索与头孢孟多1∶1混合后，出现白色混浊样改变及絮状物，静置1 min后混浊消失，絮状物仍存留，2 min后絮状物消失;盐酸氨溴索与头孢孟多1∶2混合后，出现絮状物，30 s后絮状物消失;盐酸氨溴索与头孢孟多2∶1混合后，出现白色混浊样改变，静置24 h混浊不消失。

头孢曲松钠[6]:分别将氨溴索注射液(7.5 mg)、预配好的头孢曲松钠(1 g+0.9%氯化钠注射液40 mL)各1 mL混合后定容至50 mL，于室温下观察混合溶液的外观变化。可见，立即产生白色浑浊，振摇后消失。

头孢噻肟钠[6]:分别将氨溴索注射液(7.5 mg)、预配好的头孢噻肟钠(1 g+0.9%氯化钠注射液40 mL)各1 mL混合后定容至50 mL，于室温下观察混合溶液的外观变化。可见，立即产生白色浑浊，振摇后消失。

头孢他啶[7]:取氯化钠注射液8 mL，将头孢他啶完全溶解，将盐酸氨溴索溶液2 mL注入头孢他啶稀释液，迅速出现白色混浊。

头孢哌酮钠[8]:用输注过头孢哌酮钠的输液器再输注盐酸氨溴索时，输液管内出现浑浊及絮状物。更换输液器并交换输注药物次序，输液管内同样出现以上现象。由于以上药物浓度为临床正常使用浓度，证明两药确实存在配伍禁忌。

头孢哌酮他唑巴坦钠[9]:将1 mL盐酸氨溴索(2 mL∶15 mg)注射液、0.5 mL头孢哌酮他巴唑坦钠预配液(2 g+0.9%氯化钠注射液4 mL)依次滴入试管内，混合溶液迅速出现混浊;同法交换药液的滴入次序，试管内出现相同现象。

头孢哌酮舒巴坦钠[10]:将头孢哌酮舒巴坦钠4 g用250 mL 0.9%氯化钠注射液溶解，盐酸氨溴索30 mg用5%葡萄糖注射液150 mL溶解备用。分别取上述稀释液各2 mL混合，结果混合液迅速出现白色混浊，静置2 h后，转变成白色絮状沉淀，加热无变化。常温下放置24 h，白色絮状沉淀物不消失。

头孢匹胺钠[11]:将头孢匹胺钠和盐酸氨溴索分别溶于5 mL 0.9%氯化钠注射液(pH=6)中，用注射器各抽取2 mL溶液直接混合，混合液即刻变成白色混浊液，放置24 h后上层为白色混浊液，下层为澄清液。

左氧氟沙星[6]:室温条件下模拟临床使用浓度，将盐酸氨溴索注射液(1 mL∶7.5 mg)与0.2%左氧氟沙星注射液混合，在6 h内观察配伍溶液外观变化，测定pH、微粒、含量变化。结果，配伍后2 h盐酸氨溴索标示含量下降为84.48%，其余指标未见变化。

抗厌氧菌类药物[6]:室温条件下将盐酸氨溴索注射液分别与甲硝唑、替硝唑混合，在6 h内观察配伍溶液外观变化，并测定pH、微粒、含量。结果与甲硝唑配伍后，2 h盐酸氨溴索含量降为标示量的84.48%，6 h降为82.13%，其余指标无变化;与替硝唑配伍后，2 h盐酸氨溴索含量降为标示量的84.48%，6 h降为82.13%，其余指标无变化。

磷霉素钠[12]:将磷霉素钠1.0 g分别配成0.054～0.4 g/L的系列质量浓度，再将预配好的0.6 g/L盐酸氨溴索氯化钠溶液分别滴入上述不同浓度的磷霉素钠溶液中观察，均出现白色沉淀。

夫西地酸钠[13]:在输注完0.9%氯化钠注射液250 mL加注射用夫西地酸钠500 mg后，更换盐酸氨溴索注射液时，莫菲滴管中立即出现白色混浊沉淀，更换输液器、间隔氯化钠注射液100 mL后，再未发生混浊沉淀。

2.2 与中药注射剂的配伍禁忌

鱼腥草注射液[6]:室温条件下将盐酸氨溴索注射液与药物混合，在0，2，6 h 3个时间点观察配伍溶液外观变化，测定pH及微粒，对理化性质未发生明显改变的混合药液进一步用高效液相色谱法测定盐酸氨溴索的含量变化。配伍后粒径不小于10μm或25μm的微粒均显著增多，2 h后盐酸氨溴索标示含量降为90.55%，6 h后降为88.13%。

喜炎平注射液[14]:用一次性注射器抽取盐酸氨溴索及喜炎平各1 mL，混合后观察外观。3～5 min后混合液变混浊，安瓿底部出现白色沉淀，放置24 h后外观稍透明，但白色沉淀不消失。

清开灵注射液[15]:将临床正常用量的清开灵注射液与盐酸氨溴索注射液混合，5 min后混合液出现沉淀物。

丹参注射液[6]:室温条件下将盐酸氨溴索注射液与药物混合，在0，2，6 h 3个时间点观察配伍溶液外观变化，测定pH及微粒，对理化性质未发生明显改变的混合药液进一步用高效液相色谱法测定盐酸氨溴索的含量变化。配伍后粒径不小于10，25μm的微粒均显著增加，盐酸氨溴索含量下降超过10%，其余指标无变化。

2.3 与其他药物的配伍禁忌

氨茶碱[6]:模拟临床应用，取氨溴索注射液(7.5 mg)、氨茶碱(50 mg)各1 mL混合后定容至50 mL，于室温下观察混合溶液的外观变化、测量pH、微粒及含量变化。结果在6 h内，氨溴索含量呈下降趋势，微粒计数逐渐增多，粒径不小于10μm或25μm的微粒数目达到或超过限度标准。

甲泼尼龙琥珀酸钠[16]:将甲泼尼龙琥珀酸钠溶解后，充分摇匀，用5 mL注射器抽取甲泼尼龙琥珀酸钠1 mL，再抽取盐酸氨溴索1 mL混合后观察，混合液呈白色浑浊状，用5 mL注射器抽取甲泼尼龙琥珀酸钠1 mL后，用氯化钠注射液5 mL冲洗注射器，再推注盐酸氨溴索1 mL，无浑浊现象。

呋塞米[17]:取盐酸氨溴索注射液及呋塞米注射液各1 mL混合，药液立即出现乳白色混浊，将盐酸氨溴索注射液分别用5%葡萄糖、氯化钠注射液稀释至1，5 mL后，再分别与呋塞米注射液混合，药液仍出现乳白色混浊，静置后出现白色沉淀，按上述方法重复多次，均出现相同反应。

3 分析

3.1 盐酸氨溴索配伍变化机制

盐酸氨溴索系反式－4－[(2－氨基3，5－二溴苄基)氨基]环己醇的盐酸盐，注射液pH为5.0，其游离碱不溶于水。当本品与pH较高的注射液配伍时，因氨溴索游离而产生沉淀。上述配伍溶液产生的白色浑浊或沉淀，很可能为析出的氨溴索游离碱。因此临床选择与盐酸氨溴索配伍使用的药物时，须严格控制配伍后混合液的pH，切忌与易使混合液pH大于6.3的药物配伍使用。尤其应重视两种或两种以上pH相差较大的药物配伍时，即使混合液pH小于6.3，由于冲配时速度过快，造成两液面接触时pH急剧变化，也可能使氨溴索游离碱析出，这从文献[3，6]对比分析中可以看出。

从文献[6]可以看出，含量变化明显的配伍液色谱图存在不明杂质响应，并随考察时间延长而增多，可能系配伍药物的分解产物。若配伍液pH明显变化或微粒明显增多时，常提示存在理化改变，也间接反映了配伍药物含量的改变。盐酸氨溴索注射液与鱼腥草注射液、丹参注射液配伍后，不溶性微粒显著增加，均超过相关规定要求，可能与中药注射液的特殊性有密切关系[18]。经植物提取、精制而得的中药注射液中多存在去除不完全的鞣质等，这些杂质在溶剂改变的同时溶解度亦发生了变化，导致不溶物析出。需谨慎对待中药针剂的配伍，因为这类配伍变化仅以微粒显著增加为表现，通常在一般外观检查上不易被发觉。

3.2 盐酸氨溴索配伍使用建议

对于盐酸氯溴索的配伍使用，笔者建议:1)临床上确需盐酸氨溴索与其他药物配伍使用时，将药物分别静脉输注是安全、有效的选择。具体做法是在更换药物时先用其他液体(如氯化钠注射液)冲洗输液管，避免盐酸氨溴索与配伍药物直接接触，产生浑浊或沉淀。2)尽量不要与中药注射剂配伍。3)如确需配伍又无参考文献依据时，对欲配伍使用的药物在冲配混合时用pH试纸进行监测，若pH范围相近，也须在搅拌或振荡下缓缓加入。否则，应避免配伍。

配伍稳定性研究应从配伍溶液的外观、pH、微粒、含量、新生物质等角度进行考察，为临床安全、合理用药提供准确、客观的依据。

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