肥厚型心肌病基因突变的临床意义

张咏梅，董林波

1.山东省肥城市人民医院心内科，山东 肥城 271600；2.山东省肥城市中医院，山东 肥城 271600

自Jarcho等首次报道了心脏肌球蛋白重链基因（MYH7基因）错义突变可导致肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）之后，相继有13个致病基因和900多个突变被发现。目前，HCM通常被认为是一种由编码与肌小节有关的基因突变和其他一些修饰基因的突变引起的常染色体显性遗传病[1]。研究表明，肥厚型心肌病的表型并不完全取决于致病的突变基因，但突变类型与临床预后紧密相关。本文主要就HCM基因突变与临床意义做一综述。

1 HCM以及病理学改变

HCM的主要特征是左心室或右心室心肌肥厚，一般是非对称性肥厚，累及室间隔，导致左心室血液充盈受阻，舒张期的顺应性下降。以下从病理学角度介绍：

1.1 肉眼观

心肌质块明显增加而心腔狭小。左室比右室受累程度更甚，其特征性表现是在左室不同区域，心肌肥厚的量有显而易见的不均一性[2]。

1.2 组织学改变

心肌肥厚主要是心肌细胞肥厚引起，而非心肌细胞数目增多。HCM表现为心肌肥厚和肌束排列明显紊乱，细胞与细胞间的排列异常紊乱，纤维化明显，排列紊乱的细胞灶常散布在已经肥大的心肌细胞群之间[2]。

2 HCM常见的基因突变

目前HCM通常被认为是一种基因突变所导致的常染色体显性遗传疾病。最近研究发现主要定位在β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因、心脏肌钙蛋白T基因等13个心脏肌节蛋白基因以及相关的线粒体基因与修饰基因，超过900种不同的基因突变类型与HCM发生发展以及临床表型有关。

2.1 肌节蛋白基因

肌小节由粗肌丝与细肌丝构成，编码二者蛋白质的基因突变均可引起 HCM。主要包括：①β2肌球蛋白重链基因（MYH7基因）：该基因编码的β肌球蛋白重链（β-MyHC）高度保守，是肌节粗肌丝的重要组成部分。MYH7突变，多为错位突变，引起的HCM占35%～50%[3]。邹玉宝等[4]研究了86例中国人HCM患者发现，β2MYH基因Ala26Val突变是中国人肥厚型心肌病的热点突变。②肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3基因）：该基因编码心脏特异性肌球蛋白结合蛋白，是脊椎动物横纹肌粗肌丝的重要组成部分。MYBPC3基因突变引起的HCM占20%～25%[5]。③心肌肌钙蛋白T基因（TnT基因）：该基因编码的心脏肌钙蛋白T（TnT）是一种重要的调节蛋白，与肌钙蛋白I3（TnI3）和肌钙蛋白C（TnC）形成复合体，该复合体与原肌球蛋白（TPM1）是钙离子依赖的肌肉收缩过程所必须的。该基因突变（包括错义突变和缺失突变）引起的HCM 约占20%[5]。

此外，其他与HCM相关的肌节蛋白基因还包括肌钙蛋白I3基因（TnI3）、α-原肌球蛋白基因（TPM1）、肌球轻链蛋白基因（MYL2、MYL3），这些基因突变引起的HCM所占比例相对较小[3]。

2.2 相关的修饰基因

修饰基因是指除了致病基因外，影响患病个体表型表达的遗传因素，通常指患者的基因背景。目前关于HCM修饰基因及其作用还没有系统的研究，仅仅局限于简单的多态性，即探索功能性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）和HCM发病过程及表型的严重性之间的关系。研究发现，血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE-1）至少有13个SNPs。此外，其他与HCM相关的修饰基因包括：内皮素-1（END-1）、肌球蛋白结合蛋白（MYBPC3C）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、血管紧张素Ⅱ-1型受体（AT1R）和醛固酮合成酶基因（CYP11B2）等。

3 基因突变与临床意义

3.1 肌节蛋白基因突变与临床意义

3.1.1 不同基因突变所致HCM的严重程度及预后明显不同肌小节病与非肌小节病相比，携带肌小节基因突变的患者心律失常和心源性猝死（SCD）的风险较大。而即使是肌小节基因突变，即MYH7突变与MYBPC3突变相比，MYH7突变首次发病年龄较早，疾病外显率高，心肌肥厚程度重，SCD发病率高；而MYBPC3突变首次发病年龄较大，且无严重临床症状；TnT2突变与二者相比，心肌肥厚并不显著，但其猝死率是最高的。

3.1.2 具有相同的致病基因但突变位点不同的HCM患者，其临床表型也存在明显差异 在MYH7错义突变中，在403位点（Arg403Gln）和719位点（Arg719Trp）的精氨酸被谷氨酸替代，导致猝死的几率更高，或心力衰竭到达需要心脏移植的严重程度；有些位点突变则为良性突变，如R403Q、R719W，其患者临床症状明显较轻，猝死率也较低。

3.1.3 具有相同的致病基因且突变位点也相同的HCM患者，其临床表型仍可有显著差异 有研究发现，同为TnT基因Arg278Cys错义突变的6位患者，彼此之间临床严重程度和预后明显却明显不同[6]。同为Arg719Gln突变，一家族患者病情程度重、发病早、预后差外显率高，猝死率较高；而在另一家族中发现其患者皆无晕厥史，无猝死及猝死危险因素发生[7-8]。携带相同致病性突变的HCM患者往往具有不同的表型，核基因背景的不同可能是导致这一现象的重要原因。HCM的表型具有临床异质性与突变位置、种族、遗传素质及环境等多因素有关。

3.2 修饰基因突变与临床意义

HCM的临床表型不仅决定于致病基因，而且与修饰基因和环境因素有关。修饰基因不足以引起HCM，也不是导致HCM的必需基因，但它们影响着疾病的严重程度。宋艳瑞等[1]研究结果表明ACE-1突变与HCM中左心室肥厚的严重性相关，且这种相关性在不同致病基因引起的HCM中具有显著差异。Lim等[9]用氯沙坦处理cTnT-Q92转基因小鼠以阻断血管紧张素Ⅱ，发现氯沙坦可以逆转间质性纤维化，从而逆转HCM的表型，这为临床上HCM的药物治疗提供了新思路。

3.3 家族型与散发型的基因突变与临床意义

一项针对家族型肥厚型心肌病（FHCM）恶性突变的研究表明：不同家族系的发病严重程度以及猝死发生率等都极为不同。有研究发现，2个具有MYH7-I263T突变的独立家族，尽管具有相同的基因型，但A家庭（20个成员）与B家庭（18个成员）相比左室厚度增加；B家庭与A家庭相比疾病外显率减少，心脏性猝死倾向增加[10]。

散发性肥厚型心肌病（SHCM）是指其父母无基因异常而发生HCM的个体。新生基因突变所致的SHCM患者有50%的可能性将HCM遗传给下一代个体。潘国忠等[11]发现MYH7和MYBPC3可能为我国FHCM的主要致病基因之一，而我国SHCM患者MYH7和MYBPC3基因突变率低。这些研究结果说明SHCM与FHCM有相同的致病基因，但是发病频率却有着明显的不同。

4 小结

越多的致病基因突变的发现，HCM的分子遗传学机制将得到进一步阐明。虽然目前HCM的基因型不能明确分为良性或恶性突变，但其检测仍对疾病的预后有很大的帮助。通过对心肌肥厚患者的基因检测区分肌小节病与非肌小节病，可以判断预后。通过分析HCM先证者疾病相关的基因突变，可以作为系统地从遗传上评估无临床症状的后代、亲属的遗传生物学标志，预测患病可能性。因此，广泛深入地开展HCM基因突变研究的同时，探讨其基因突变与临床意义之间的关系对HCM的治疗方案具有更为肯定的指导作用。

[1]宋艳瑞,刘忠,顾淑莲,等.肥厚型心肌病的致病分子机制研究进展[J].遗传,2011,33(6):549-557.

[2]Brauwald.心脏病学[M].5版.陈灏珠译.北京:人民卫生出版社,1999:1280-1281.

[3]李敏,王齐兵,陈灏珠.肥厚型心肌病的致病基因研究进展[J].山东医药,2011,51(18):113-114.

[4]邹玉宝,王继征.β2肌球蛋白重链基因Ala26Val突变——中国人肥厚型心肌病热点突变[J].中华心血管病杂志,2002,30(8):473-476.

[5]李敏,程宽,王齐,等.中国肥厚型心肌病与肌钙蛋白T基因的相关性研究[J].南方医科大学学报,2011,31(9):1589-1591.

[6]Theopistou A,Anastasakis A,Miliou A,et al.Clinical features of hypertrophic cardiomyopathy caused by an Arg278Cys missense mutation in the cardiac troponin T gene[J].Am J Cardiol,2004,94(2):246-249.

[7]宋雷,黄晓红,惠汝太.心肌球蛋白重链基因Arg719Gln突变与家族性肥厚型心肌病[J].中华心血管病杂志[J].2001,6(5):348-352.

[8]Consevage MW,Salada GC,Baylen BG,et al.A new missense mutation,Arg719Gln,in the beta-cardiac heavy chain myosin gene of patients with familial hypertrophic cardiomyopathy[J].Hum Mol Genet,1994,3(6):1025-1026.

[9]Lim DS,Lutucuta S,Bachireddy P,et al.Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy[J].Circulation,2001,103(6):789-791.

[10]Brito D,Madeira H.Malignant mutations in hypertrophic cardiomyopathy:fact or fancy?[J].Rev Port Cardiol,2005,24(9):1137-1146.

[11]潘国忠,刘文玲,胡大一,等.家族性与散发性肥厚型心肌病基因突变的对比研究[J].中华医学杂志,2006,86(46):2998-3000.