动脉灌注栓塞术联合热疗治疗中晚期肝癌31例

彭 杰 ，胡章华 ，杜 驰

(1.四川省内江市第一人民医院肿瘤科，四川 内江 641000;2.四川省资阳市第一人民医院肿瘤科，四川 资阳 641300;3.四川省内江市第二人民医院肿瘤科，四川 内江 641000)

原发性肝癌是人类常见的恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、起病隐匿、复发率高的特点，目前手术切除率仍低于50%。动脉灌注栓塞术是不可切除肝癌的主要治疗方法，但疗效仍不尽如人意。如何更好地提高其疗效，降低不良反应，改善患者生活质量，已成为原发性肝癌综合治疗中重点探讨的问题。2005年4月至2008年11月，笔者联合应用热疗和动脉灌注栓塞术治疗原发性肝癌31例，取得较满意的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择63例原发性肝癌患者，诊断依据临床表现、B超、CT或肝动脉血管造影、甲胎蛋白测定、病理及细胞学资料，其中男47例，女16例;年龄25～67岁;一般状况评分(Karnofsky评分)在60分以上，预计生存期3个月以上;按美国癌症协会(AJCC)临床分期标准分期，Ⅲ期43例，Ⅳ期20例;单个病灶41例，多个病灶22例;无手术指证且患者不愿接受放射治疗;白细胞及主要脏器功能正常;知情同意，依从性好，可随访。将63例患者随机分为两组，治疗组31例，对照组32例。两组患者在性别、年龄、分期和体能状态评分等方面无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组仅行动脉灌注栓塞术介入治疗。采用Seldinger方法将导管插入肝固有动脉或相应的肝左、右动脉，分别缓慢注入阿霉素40～50 mg，顺铂 60～80 mg，丝裂霉素 6～8 mg，均与 40% 碘化油混合，以碘化油乳剂作栓塞。治疗1次为1个疗程，每例患者需治疗2个疗程以上。

治疗组介入栓塞化学治疗方法同对照组，并于动脉灌注栓塞术第1天开始，应用吉林迈达科技发展有限公司研制的NRL-001型内生场肿瘤热疗系统治疗。根据CT和B超等诊断定位后，患者仰卧治疗床，自动送入治疗仓，选择相应面积的治疗电极，调整电极与人体间隙，确定输出功率，采用先高后低的加热方法，3～5 min内使中心温度稳定于43℃，此时机器自动控制输出调节，保持恒温状态30 min以上。热疗每周2次，每次治疗间隔时间72 h以上，热疗5次加介入治疗1次为1个疗程，每例患者治疗2个疗程以上。

1.3 观察指标与方法

治疗期间每周检查并记录临床表现，如腹痛、腹胀、纳差、厌油、体重下降等;每个疗程前后查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图;每个疗程期间每3～5 d复查血常规1次;首次介入治疗前7 d内和每2个疗程结束3周后行上腹部CT、腹部B超检查，酌情行胸部CT、全身骨显像等检查。治疗前1 d和2个疗程结束后1周进行生活质量评估，每2个疗程作1次疗效评价。

1.4 疗效、毒副作用与生活质量评价标准

首次疗效评价在治疗2个疗程后进行，以后每2个疗程重新评价1次。肿瘤病灶基线以可测量病灶为准，采取CT或MRI判断目标病灶，目标病灶根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择，通过RECIST方法判断缓解标准。完全缓解为所有目标病灶消失，部分缓解为基线病灶长径总和缩小不低于30%，进展为基线病灶长径总和增加不低于20%或出现新病灶，稳定为基线病灶长径总和有缩小但未达部分缓解或有增加但未达进展，以完全缓解和部分缓解之和计算有效率。

毒性评价根据NCI-CTCAE 3.0标准分为5级。Ⅰ级为轻度不良反应，Ⅱ级为中度不良反应，Ⅲ级为严重不良反应，Ⅳ级为威胁生命的或丧失能力的不良反应，Ⅴ级为与不良反应相关的死亡。

生活质量以Karnofsky(KPS)评分标准进行评价，范围为0～100分。治疗后评分较治疗前增加不低于10分为改善，增加低于10分为稳定，评分下降为进展，改善与稳定合计为有效。

1.5 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件分析，计数资料采用 χ2检验，疗效分析采用秩和检验。以 P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

63例患者均可评价疗效。治疗组31例中，完全缓解6例，部分缓解16例，稳定7例，进展2例，有效率为70.97%;对照组32例中，完全缓解2例，部分缓解13例，稳定12例，进展5例，有效率为46.88%。可见，治疗组近期有效率明显高于对照组(χ2=4.749，P ＜0.05)。

2.2 毒副反应

两组主要不良反应是血液学毒性和胃肠道毒性。血液学毒性主要表现为白细胞下降，治疗组发生率为48.39%(15/31)，对照组为81.25%(26/32)，两组发生率比较差异无统计学意义(P=0.589)。胃肠道毒性主要表现为恶心、呕吐，治疗组发生率为35.48%(11/31)，对照组为59.38%(19/32)，两组发生率比较差异也无统计学意义(P=0.956)。另外，两组血小板减少，贫血，心、肝、肾等方面的毒副反应发生率均无统计学意义(P＞0.05)，且均无Ⅴ级不良反应。

2.3 生活质量

治疗组治疗后一般状况评分改善9例，稳定18例，进展4例，有效率为87.10%;对照组治疗后一般状况评分改善5例，稳定15例，进展12例，有效率为62.50%。两组患者生活质量改善程度的差异有统计学意义(P=0.011)。

3 讨论

手术切除是原发性肝癌的首选治疗方法，但约70%的患者发现时已属中晚期，病变广泛或已有转移，加之多伴有肝硬化，不能手术切除，而全身化学治疗及放射治疗副作用大、缓解率低，故创伤小、痛苦少的肝动脉栓塞化学治疗是公认的中晚期肝癌治疗的首选方法。正常肝实质血供75%来自门静脉，而肝癌细胞90%～95%的血供来自肝动脉。当阻断肝动脉后，肝肿瘤的血供下降90% ～95%，而正常肝组织仅下降35%[1]，这是肝动脉介入栓塞治疗肝癌的解剖学基础。进行肝动脉栓塞化学治疗，可使肿瘤内部药物的浓度比周围明显升高，而由于肝的代谢作用，周围药物的浓度并不高;同时栓塞阻断了肿瘤的营养供给血管，而对正常的肝脏组织供血影响不大，因此癌结节大部分坏死而肝脏功能不受损害。然而，肝细胞肝癌是富含血管的恶性实体瘤，生长快，易发生肝内播散和血行转移，此特点与肿瘤细胞有较强的诱导血管生成能力有关。介入治疗后肿瘤血管再生导致肿瘤复发而影响介入治疗效果，一直是临床上难以解决的问题[2]。

热疗被美国食品和药物管理局认证为继手术、放射治疗、化学治疗和生物治疗之后的第5大肿瘤治疗手段。尤其在晚期恶性肿瘤或难治性肿瘤治疗方面，热疗的许多优势正逐步体现出来。热疗是用人工加热的方法治疗恶性肿瘤，利用各种物理能量在人体组织中产生热效应，使肿瘤细胞升温到一定程度并维持一定时间，达到杀灭癌细胞和避免正常细胞遭受损伤的目的。目前的研究发现，全身热疗具有增强化学治疗和放射治疗疗效、抑制肿瘤血管生长和转移、增强免疫功能和骨髓保护作用[3]。

加温主要诱发两种效应:生物分子DNA和RNA、蛋白质的结构变化及去稳定性;组织加热后加快了代谢反应速度。与正常组织相比，肿瘤组织血管结构不规则扩张、扭曲、受压闭塞，且神经感受器不健全，对温度反应差。这些血管形态学特点致使肿瘤血流速度缓慢，因而肿瘤组织受热后散热不良、热量聚集，温度往往高于邻近组织3～7℃。这种差别可使肿瘤组织中心部位达到较高的温度，中心部位血供和氧含量相对周边少，其产生的酸性环境更易诱发肿瘤细胞凋亡[4]。在高温条件下，化学治疗药物首次经过病变部位时，细胞膜的通透性提高，使细胞膜对抗癌药物的摄入增多，同时由于肿瘤组织的血供特点，热量不易被血流带走，使肿瘤局部的药物浓度在较长时间内提高16～18倍，使抗癌药物与载体充分结合而更有选择性地进入肿瘤组织使其凝固坏死，增强了治疗效果。此外，热疗改善了微循环，增强了组织的灌流量，有利于化学治疗药物进入瘤组织，同时也使各脏器的功能得以增强，提高了脏器对化学治疗损伤的承受能力，对受化学治疗药物损伤的组织修复也极为有利。研究证明，热疗与某些化学治疗药物联用，可增加药物的细胞毒性，逆转细胞耐药[5]。

NRL-001型内生场肿瘤热疗系统是临床治疗恶性肿瘤的一种新型加热治癌设备，是以深部肿瘤的加热治疗为特点。本研究结果显示，热疗联合介入疗法治疗中晚期肝癌，相对于单纯介入治疗，对患者的生活质量、近期临床疗效、机体免疫功能均有所提高，且减轻了药物的毒副作用。因此，热疗联合介入治疗是治疗中晚期肝癌可供选择、安全、有效的综合治疗方法之一。

[1]Sasaki A，Iwashita Y，Shibata K，et al.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for resectable hepatocellular carcinoma [J].Eur J Surg Oncol，2006，32(7):773-779.

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[3]蔡树华，方 慧.原发性肝癌全身热疗结合介入治疗和三维适形放疗的临床疗效探讨[J].实用肝脏病杂志，2008，11(2):94.

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[5]Feldman ED，Wu PC，Beresneva T，et al.Treatment of patients with unresectable primary hepatic malignancies using hyperthermic isolated hepatic perfusion[J].J Gastrointest Surg，2004，8(2):200-207.