婴儿痉挛症中西医治疗研究进展

张端秀, 廖建湘, 万力生

婴儿痉挛症是儿童难治性癫痫中最常见的一种癫痫综合征,是一种典型的年龄依赖性癫痫。临床表现为反复的痉挛发作,通常为成簇(成串)发作;脑电图高峰节律紊乱,特征为随机、高波幅棘波和慢波;伴有明显的精神运动发育迟滞(80%～90%)。早在1841年West就对该病有初步认识,但其发病机制迄今仍缺少深入了解。婴儿痉挛症属于年龄依赖性癫痫,发病越早,预后越差,且起病后有智力运动发育的停滞或倒退。据Riikonen[1]对214例婴儿痉挛症患儿平均25年随访显示:31%的患儿死亡,其中1/3于3岁前死亡,61%于10岁前死亡。生存者中,18%转变为 Lennox-Gastaut综合征,仅36%发作完全停止,23%可进入普通中、小学校学习。为提高临床治愈率,尽早控制婴儿痉挛症发作,目前国内一些学者主张采用中西医结合治疗,且取得了较为满意的临床疗效。现就近年国内外对该病中西医治疗的研究进展作简要综述如下。

1 病因

婴儿痉挛症是一种多种病因引起的癫痫综合征。多在1岁内起病,其发病高峰期年龄为3～6个月。发作时间多在入睡前和刚醒来阶段,每日发作数次至数十次,甚至上百次。婴儿痉挛症按病因可分为症状性、隐源性和特发性。症状性婴儿痉挛症占85%～90%。目前已知100多种病因可致婴儿痉挛症。婴儿痉挛症患儿出生前可能的致病病因包括:基因突变、染色体畸形、先天性脑发育异常(皮质发育不良,胼胝体发育不良、巨脑回)、神经皮肤综合征(结节性硬化等)、代谢性因素[氨基酸代谢病(苯丙酮尿症)]、感染等;出生时可能的致病病因包括:缺血缺氧性脑病、产伤、颅内出血等;出生后致病的可能病因包括:中枢神经系统感染、脑外伤等[2]。临床痉挛发作的特征:痉挛发作表现为短暂、同步的头部、躯干和肢体运动,有时头、躯干或肢体独立运动。这种运动可以是屈肌、伸肌,或屈、伸肌混合型运动[3]。脑电图的典型或变异型高峰节律紊乱是其特征。典型高峰节律紊乱表现为几乎持续杂乱不规则棘波、多棘波、棘慢波、尖慢波、慢波。变异型高峰节律紊乱可表现为不对称性高峰节律紊乱,即一侧波幅较对侧更低,或波率较对侧更慢;也可表现为相对对称性高峰节律紊乱;还可表现为局灶性异常的高峰节律紊乱,出现局灶性棘波和尖波活动;也有表现为一侧高峰节律紊乱,或类似暴发-抑制的脑电图等[4]。

2 西医治疗

2.1 传统抗癫痫药物 西医传统抗癫痫药物有促肾上腺皮质激素和强的松、苯二氮卓类、丙戊酸钠及维生素B6。目前,促肾上腺皮质激素治疗婴儿痉挛症的剂量及疗程尚无统一标准,仍存在争议,促肾上腺皮质激素是欧美国家治疗婴儿痉挛症的首选药物。H rachovy等[5]报道促肾上腺皮质激素治疗有效率大约为60%～80%,在改善认知功能方面小剂量优于大剂量,而副反应随促肾上腺皮质激素剂量的加大而增加。左启华[6]推荐采用促肾上腺皮质激素20 IU/d肌内注射或静脉滴注治疗婴儿痉挛症,2周后评价疗效,如果完全控制,则改为口服泼尼松2m g/(kg·d),连用2周。如对该剂量促肾上腺皮质激素无反应,可加量至(30～40)IU/d,再用4周。若仍不能控制,则换用泼尼松口服治疗4周。国内于海丽等[7]报道小剂量组疗效优于常规剂量组,副反应发生率也少于常规剂量组。促肾上腺皮质激素副反应总的发生机会约23%,感染、动脉血压高、肥厚性心肌病和肾上腺功能减低,人体免疫功能抑制,过度兴奋性,还有水肿、胃出血、体质量增加等[8]。强的松小剂量副反应小,疗效不减[9]。国内毛开新等[10]报道应用强的松治疗婴儿痉挛37例,认为强的松治疗婴儿痉挛有效、经济、方便、安全,值得推广。苯二氮卓类常用药物为氯硝西泮和硝西泮,宜从小剂量开始逐渐增加,治疗婴儿痉挛症的有效率为30%～54%[11]。两种药的副反应比较突出,如嗜睡、行为改变、共济失调,最为显著的是几乎所有患者都会出现肌张力的下降,呼吸道分泌物增多[8]。文献报道丙戊酸钠控制发作有效率高,可控制约70%婴儿痉挛症的发作,复发率约为23%[11]。石世同等[12]报道用丙戊酸钠治疗40例婴儿痉挛症患儿疗效显著。尽管丙戊酸钠疗效惊人,但并未作为常规的单一药物治疗婴儿痉挛症。这可能是由于在2岁以下的婴幼儿肝毒性、肝代谢紊乱副反应增加[9]。日本学者报告,约10%～30%的婴儿痉挛症患儿对大剂量维生素B6治疗有效,且起效快,用药后2周内即可使临床发作停止,副反应轻微且在停药或减量后消失。因此认为维生素B6应作为婴儿痉挛症治疗的一线用药。但也有国外报道在早期的2个正式研究中示维生素B6有效控制率仅13%～29%[13]。2004年AAN/CNS实践参数显示维生素B6治疗婴儿痉挛症有效控制率与自发缓解率相似[11]。王惠萍等[14]报道大剂量维生素B6添加治疗婴儿痉挛症,总有效率93.3%,显效率76.7%。

2.2 新型抗癫痫药物 新型抗癫痫药物有托吡酯、氨己烯酸、左乙拉西坦。托吡酯为磺胺增效剂,用于婴儿痉挛症的单一或添加治疗药物,国内外大量研究表明,托吡酯治疗癫痫疗效确切[15-18]。其副反应为易激惹、体质量减轻、泌汗障碍、睡眠障碍、便秘、呼吸加快、不安宁。氨己烯酸是特异性、不可逆的氨己烯酸转氨酶抑制剂,对控制婴儿痉挛症临床发作效果较好,对结节性硬化伴婴儿痉挛症效果最好。国外文献报道其初始剂量为50 mg/(kg·d),至有效或最大剂量达 150 mg/(kg·d),平均有效率为50%～60%[19]。但可造成不可逆的视网膜病变及视野缺失,且此副反应不可预测,既能发生在治疗开始的数周内,也会出现在治疗期间的任一时段,甚至治疗结束后的数月或数年,故使用受到限制。左乙拉西坦是一种新型抗癫药,能特异性与突触囊泡蛋白2A位点结合,作用机制不同于其他抗癫药物[20]。其对难治性婴儿痉挛症疗效肯定,但并不作为一线药物治疗[21,22]。

2.3 手术治疗 手术治疗婴儿痉挛症必须严格掌握适应证:(1)药物治疗无效;(2)MRI显示单个局灶性皮质病变;(3)以11C标记的氟马西尼为示踪剂的正电子发射断层摄影术显示单个局灶性低代谢病变(不接近感觉运动皮层);(4)24 h脑电图监测的病灶与MRI/PET结果一致[23]。需要切除的病变区域包括MRI显示的结构性病变,PET的低代谢区及皮层脑电图显示的异常活动皮层。文献[24]报道手术治疗婴儿痉挛症的有效率为60%～87.3%,对控制发作和改善发育效果较好。

3 生酮饮食

生酮饮食[25]是目前治疗药物难治性癫痫的重要方法之一。饥饿时体内脂肪分解成为主要的能量来源,脂肪分解代谢的中间产物酮体(丙酮、乙酰乙酸和β-羟丁酸)对癫痫发作有抑制作用。用高比例的脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物的饮食配方,通常脂肪与蛋白质+碳水化合物的比例为4∶1,通过脂肪分解代谢产生酮体模拟身体对饥饿的反应治疗癫痫等疾病,此方法称为生酮饮食疗法。对于难治性的婴儿痉挛症,上述抗癫痫药无效时,可用生酮饮食疗法,具有一定的效果。Kosso f[26]报道32例婴儿痉挛接受生酮饮食治疗(其中2例未接受过其他治疗),1年时56%仍然坚持治疗,46%发作减少90%以上,100%发作减少50%以上。目前,国内深圳市儿童医院癫痫治疗中心廖建湘教授率先使用生酮饮食治疗难治性婴儿痉挛症患儿,其临床疗效肯定。常见生酮饮食治疗的副反应有体质量不增、便秘和低血糖(禁食阶段)。但儿童正常饮食结构改变对生长发育的影响应给予重视。

4 中医药辨证论治

婴儿痉挛症在中医学属于“痫证”范畴。其病变部位主要在心、肝、脾、肾。唐·孙思邈《千金要方·惊痫篇》认为“少小所以有痫病、痉病者,皆由藏气不平故也。”指出了脏气不平是内在致病因素。并认为“病在五脏、内在骨髓,为阴痫,较难治。”说明婴儿痉挛症属难治性疾病。目前,国内对婴儿痉挛症中医治疗研究甚少。

4.1 从脏腑论治 马融教授等[27]认为婴儿痉挛症病儿临床中以虚证为多,由先天不足或后天失调所致。除发作性痉挛表现外,常见精神反应较差,面消瘦,智力、运动发育迟缓,囟门迟闭或下陷,舌淡少苔,脉无力等。此证型患儿痫症为先天禀赋不足,脑髓失养,肝肾阴虚,阴虚阳亢,虚风内动之侯。治宜滋补肝脾肾为主。马融教授以河车八味丸加减。药用紫河车、山茱萸、熟地黄、山药、白芍药、天麻、黄芪 、泽泻 、肉苁蓉 、黄精 、桂枝 、白附子 、补骨脂 、五味子、麦冬等。林诗书教授等[28]对隐源性婴儿痉挛症分为肝肾阴虚型和脾胃气虚型。分别以补益肝肾,育阴潜阳为治则,用六味地黄汤加龟板、鳖甲、天麻、僵蚕等;健脾化痰,镇痉安神为治则,方用补中益气汤加石菖蒲、茯苓、钩藤、僵蚕、天麻等。临床疗效显著。

4.2 从“痰、风、瘀”论治 临床上众多医家认为“痰”与“痫”发作的关系最为密切,痰浊内伏是小儿痫证的主要直接致病因素。小儿脏腑娇嫩,形气未充,“脾常不足,肝常有余”,脾虚则水湿内停,聚而成痰,痰浊上逆,蒙蔽心窍,脾虚肝旺,肝风内动,而致痫。故以健脾化痰,镇痉安神为原则。此治则符合清.陈复正《幼幼集成》对婴幼儿癫痫的辨证和治疗上的独立见解,他认为只有健脾补中为主符合小儿脾胃脆弱的特点。汪受传教授[29]对婴儿痉挛症从“痰”论治,以健脾断痫为治则,药用陈皮、法半夏各5 g,石菖蒲、茯苓、浙贝、郁金、胆南星 10 g,钩藤12 g,每日1剂。定痫散240 g,羚羊角20 g混匀,每日服1.5 g,临床疗效显著。吕玉霞等[30]对婴儿痉挛症以涤痰定痫,镇痉熄风,安神开窍为治则,拟止痉散每次0.125～1.0 g,治疗34例,总有效率为88.2%。对于有产伤窒息史,窒息后脉络受损、停瘀于脑内的婴儿痉挛症患儿,林诗书教授[28]认为治宜活血化瘀,通窍定痫。方用通窍活血汤去麝香,加丹参、石菖蒲、石斛、柏子仁。临床疗效肯定。

5 讨论

综上所述,婴儿痉挛症在中医学属于“痫证”范畴,病因有先后天之分,先天失养,后天失调。先天因素常因遗传缺陷或孕期失养;胎禀不足,肾精不充。后天因素包括颅脑产伤、外伤,积瘀伤络等。其发病年龄早,临床上以虚证多见,病机概括为肝肾阴虚,肝风内动,痰瘀内扰。临床辨证论治应分发作期和缓解期,发则治标,缓则固本。发作期以豁痰熄风止痉为主,缓解期以健脾化痰,补益肝肾为主。

婴儿痉挛症的发病机制仍未明确,其发病时间多在入睡前和刚醒来阶段,是否与人体生物钟节律以及人体激素分泌的规律有关,还待进一步研究探讨。治疗方面还有很多问题未解决,如患儿死亡率高;抗癫痫药物的安全性,尤其是氨己烯酸的视网膜病变及视野缺失;起病后患儿认知能力的改善;生酮饮食治疗婴儿痉挛症,目前国内使用有限,有待进一步推广;如何充分发挥中医药治疗的优越性等。婴儿痉挛症的详细中医辨证,阴阳五行学说等中医整体观念在发病机制中的地位尚待进一步研究。

尽管婴儿痉挛症的治疗目前已有很大的进展,各种治疗方案的应用提高了痉挛的有效控制率。但起病后患儿智力运动发育的迟缓仍不能得到改善,且较起病前更差。西药治疗的副反应,严重影响了患儿的生长、发育。尽管目前中医药治疗婴儿痉挛症的研究甚少,但传统祖国医学源远流长,中医药治疗仍有其优势所在,通过整体观念,辨证论治,可改善患儿的机体状态,补虚泄实,以达到减少、控制发作,最后治愈的目的。充分发挥中西医治疗各自优势,提高患儿的生活质量,尽快控制发作,提高疗效,最大限度地减低毒副反应,将是今后治疗婴儿痉挛症工作中的一个重要研究方向。

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