他莫昔芬在某些患者中出现治疗应答降低的风险

2011-02-09 14:11
中国合理用药探索 2011年7期
关键词:莫昔芬帕罗西多态性

欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会药物警戒工作组(PhVWP)在2010年9月份召开的全体会议中讨论了他莫昔芬在某些患者中出现治疗应答降低的风险。同年11月,英国药品和健康产品管理局(MHRA)在2010年第4期《Drug Safety Update》中也发布了他莫昔芬的类似风险信息。

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂,适用于雌激素受体阳性的绝经前和绝经后的女性乳腺癌患者的姑息和辅助治疗。雌激素受体阳性乳腺癌细胞的扩增是对雌激素的应答。他莫昔芬通过与癌细胞表面上的雌激素受体结合起作用,使雌激素不再刺激这些细胞扩增,从而减少肿瘤细胞的生长。他莫昔芬在体内经代谢过程大量分解形成几个中间体,这些已知的代谢产物具有与他莫昔芬相似或更高的药理活性。活性代谢物的形成,如4-羟基-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen) 主要是经细胞色素 P450 CYP2D6酶(以下称为CYP2D6)代谢而形成。

近来,在医学文献中发表了一些关于CYP2D6基因多态性对他莫昔芬治疗乳腺癌潜在影响的研究。这些研究引起了对携带编码CYP2D6遗传无效等位基因的患者,或同时使用抑制CYP2D6药物的患者的关注。由于阻断了CYP2D6活性,使得他莫昔芬的活性代谢物(与雌激素受体结合力最强)浓度降低,所以他莫昔芬可能不适用于这些患者的治疗。

因此,PhVWP审查了关于此方面的现有证据。一份问题列表被发送给原产国产品的上市许可持有者,并要求发表意见,特别是针对CYP2D6弱代谢型患者、同时使用CYP2D6抑制剂患者和与CYP2D6多态性有关的不同种族患者使用他莫昔芬治疗应答降低的风险。

PhVWP对上市许可持有者的回复进行评估的同时,一些新的研究也相继发表。PhVWP通过审查所有当前数据,并且考虑到已发表的研究的局限性和对其争议的讨论,在征求了CHMP药物基因组学工作组(PGWP)和关于肿瘤学的科学建议工作组(SAG)的意见后,得出以下评估结果:

①他莫昔芬对CYP2D6弱代谢者的疗效

一项包括1 325例来自美国和德国的患者(95.4%为绝经后妇女)的研究[1]表明:CYP2D6弱代谢者乳腺癌复发的风险明显增加。这些患者均被诊断为患有激素受体阳性非转移性乳腺癌,使用他莫昔芬治疗后没有进行化疗。

另外一些研究也被进行了审查。有关证明CYP2D6弱代谢型可能与他莫昔芬应答降低的研究较少[2-6],少数对白种人群的研究[7-9]还显示了相反的结果。所有这些都削弱了证明CYP2D6弱代谢型患者对他莫昔芬应答能力降低的证据力度。

最近发表的一项大型研究[10],包括来自SEARCH研究(即肿瘤遗传流行病学和风险因素的研究,3 155例患者用他莫昔芬治疗,3 485例患者没有用他莫昔芬治疗)数据,表明弱代谢者的基因变体CYP2D6*6与乳腺癌特异性生存率降低有关。但是,与之前的结果相比,没有显示CYP2D6*4与更差的临床预后有关。

对中强代谢表型等位基因的变体对他莫昔芬临床疗效的影响也进行了讨论,观察到不同的研究之间有巨大的差异性,但没有得出确切的结论。

②他莫昔芬对使用强效CYP2D6抑制剂患者的疗效

另一项[11]基于人群的队列研究讨论了关于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和接受他莫昔芬治疗的女性乳腺癌患者死亡率。在该研究中,使用来自加拿大安大略省的健康档案数据库的数据来评价使用他莫昔芬和SSRIs的女性乳腺癌患者的临床预后。发现乳腺癌死亡风险随着与帕罗西汀(一种有效的CYP2D6抑制剂)联用治疗时间的延长而增加,但是与其他SSRIs联用,没有显示风险增加。例如,在他莫昔芬使用期间的41%时间内合并使用帕罗西汀,将会导致每19.7位(95%CI 12.5-46.3)接受治疗的女性患者中有1位在停用他莫昔芬后5年内因乳腺癌死亡。他莫昔芬与帕罗西汀重叠使用的时间分别达到他莫昔芬的25%、50%和75%,相应的乳腺癌死亡风险分别增加24%、54%和91%。

在一项更近期的研究[12]中,没有证据表明CYP2D6抑制剂和他莫昔芬联用的疗效降低。但鉴于是从现有的研究和强大的机制模型中得到的结果,作者认为应慎重看待。

综上,PhVWP认为现有公布的数据,主要是关于绝经后妇女使用他莫昔芬治疗乳腺癌的数据,显示CYP2D6多态性可能与患者对他莫昔芬的治疗应答差异有关,CYP2D6弱代谢型患者可能降低他莫昔芬的治疗应答。现有的数据也未能明确将CYP2D6试验应用于临床来预测他莫昔芬疗效和临床预后的意义。目前还没有充足的证据为不同基因表型患者使用他莫昔芬提供建议。

另外,PhVWP注意到,在医学文献上描述了与CYP2D6抑制剂的药代动力学相互作用,显示具有更高活性的他莫昔芬代谢物之一的endoxifen,血浆水平减少了65%~75%[13]。有文献报道了与SSRI抗抑郁病药(如帕罗西汀)联用时,他莫昔芬的疗效降低[11]。但是,在其他一些研究中,与CYP2D6抑制剂联用,他莫昔芬疗效的降低不明显。因为不能排除他莫昔芬的疗效降低,尤其在药代动力学数据和机制上似乎可能的情况下,因此应尽可能避免与强效CYP2D6抑制剂联用(如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁、西那卡塞或安非他酮)[14]。

PhVWP建议在含有他莫昔芬药品的特征摘要(SPC)和包装插页上强调CYP2D6弱代谢者对他莫昔芬的治疗应答可能降低,并且警告在使用他莫昔芬治疗期间,应尽可能避免使用强效CYP2D6抑制剂。

[1] Schroth W,Goetz MP,Hamann U,et al.Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen[J].JAm Med Assoc, 2009,302(13):1429-1436.

[2] Goetz MP,Knox SK,Suman VJ,et al.The impact of cytochrome P450 2D6metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen[J]. BreastCancer Res Treat,2007,101(1):113-121.

[3] Goetz MP,Rae JM,Suman VJ,etal.Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated w ith clinical outcomes of efficacy and hot flashes[J].JClin Oncol,2005,23(36):9312-9318.

[4] Schroth W,Antoniadou L,Fritz P,et al.Breast cancer treatment outcomew ith adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CP2C19 genotypes[J].JClin Oncol,2007,25(33):5187-5193.

[5] Bonanni B,Macis D,Maisonneuve P,Johansson HA.Polymorphisms in the CYP2D6 tamoxifen metabolising gene influences clinical effect butnot hot flashes:data from the Italian Tamoxifen Trial[J].JClin Oncol,2006,24(22):3708-3709.

[6] Newman WG,Hadfield KD,Latif A,et al.Impaired tamoxifen metabolism reduces survival in fam ilial breast cancer patients[J]. Clin Cancer Res,2008,14(18):5913-5918.

[7] Nowell SA,Ahn J,Rae JM,et al.Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients[J].Breast Cancer Research and Treatment,2005,91(3):249-258.

[8] Wegman P,Vainikka L,Stål O,et al.Genotype ofmetabolic enzymes and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients[J].BreastCancer Research.2005,7(3):284-290.

[9] Wegman P,Elingarami S,Carstensen J,et al.Genetic variations of CYP3A5,CYP2D6,SULT1A1,UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer[J].Breast Cancer Research.2007,9(1):7.

[10] Abraham JE,Maranian MJ,Driver KE,etal.CYP2D6 gene variants:association with breast cancer specific survival in a cohort of breast cancer patients from the United Kingdom treated w ith adjuvant tamoxifen[J].Breast Cancer Research,2010,12(4): R64.

[11] Kelly CM,Juurlink DN,Gomes T,et al.Selective serotonin reuptake inhibitorsand breast cancermortality in women receiving tamoxifen:a population based cohort study[J].BMd J,2010, 340:c693.

[12] Dezentje VO,van Blijderveen NJ,Gelderblom H,et al.Effectof concom itant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer[J].JClin Oncol,2010,28(14):2423-2429.

[13] Borges S,Desta Z,Li L,et al.Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors of tamoxifen metabolism:implication for optimization of breast cancer treatment[J].Clin Pharmacol Ther,2006,80(1):61-74.

[14] Burstein HJ,Prestrud AA,Seidenfeld J,et al.American Society of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline:update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(23):3784-3796.

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