胰腺导管内乳头状黏液瘤的诊断及分子生物学研究

张姝翌 李文 江涛

·综述与讲座·

胰腺导管内乳头状黏液瘤的诊断及分子生物学研究

张姝翌 李文 江涛

胰腺导管内乳头状黏液肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)是一种相对少见的胰腺囊性肿瘤，1982年由日本内镜专家Ohhashi首次报道，并描述为“主胰管不同程度的扩张，乳头肿大和过量分泌黏液”[1]。目前国际上广为认同将具有胰管上皮乳头状增生、黏液过度分泌的特征或二者具备其一者统称为IPMN[2]。与胰腺癌相比，IPMN具有低度恶性、生长缓慢、少有侵犯周围组织、淋巴结转移率和再发率低的特点。

一、临床特征及分型

1．临床特征：IPMN患者的年龄为30～94岁，60～70岁年龄段多见，男女比例为2.2∶1。 18%～22%的IPMN患者偶然被发现，无任何症状。大部分患者有长时间反复发作的急性或慢性胰腺炎症状，包括腹痛、乏力、发热、体重减轻，部分患者伴有恶心、黄疸。慢性阻塞可引起外分泌和内分泌的不足，导致脂肪泻和糖尿病。因此应注意IPMN与慢性胰腺炎、黏液性囊腺瘤、浆液性囊腺瘤、胰腺癌等疾病的鉴别。IPMN患者具有一定的家族遗传倾向并常伴发其他器官恶性肿瘤，提示与IPMN发生相关的基因值得进一步研究[3]。IPMN的临床特征包括：(1)胰腺导管内大量的黏液产生和潴留；(2)乏特乳头部开口由于黏液流过而扩大；(3)主要在主胰管内发展和播散，而且扩张的胰管由乳头状肿瘤上皮覆盖； (4)很少有浸润性倾向；(5)手术切除率高及预后良好。

2．分型：根据组织学分型，IPMN可分为：导管内乳头状黏液瘤；交界性导管内乳头状黏液性腺瘤；导管内乳头状黏液癌[4]。根据影像特点可分为：1型，主胰管的弥漫扩张；2型，主胰管的节段扩张；3型，分支胰管的囊状扩张；4型，分支胰管的不规则型扩张。根据胰管受累部位不同可分为[5]：主胰管型：主胰管扩张且肿瘤主要存在于主胰管；分支胰管型：肿瘤位于分支胰管内常伴有主胰管的中度扩张；混合型：主胰管和分支胰管同时被肿瘤累及。此外还可按乳头形态分型，Yonezawa等[6]提出分为乳头状透明细胞型和绒毛状暗细胞型；Furukawa等[7]提出分为胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型。不同分型之间存在一定的对应性，即透明细胞型一般为胃型，暗细胞型为肠型，而密集细胞型对应嗜酸细胞型。其中，胃型和肠型是公认的两个主要类型，而胰胆管型和嗜酸细胞型较少见。

二、病理学特征

55%～60%的IPMN肿瘤位于胰头和钩突部，体尾部仅占11%～25%，33%的病变是弥漫或多灶的形式[8]。IPMN的基本病理改变是胰管内分泌黏液的异常上皮导致胰管内大量黏液潴留、胰液淤滞和胰管扩张，这种病变可沿胰管表面扩展形成扁平损害，也可排列形成微乳头或巨乳头样病变突入胰管腔。根据上皮构造和细胞异型程度，可将IPMN分为增生、单纯腺瘤、不典型增生、原位癌、浸润癌。Chadwick等[9]报道各亚型之间存在相互交叉的肿瘤增生进展分子途径。这些均提示IPMN 包括从非乳头状增生 → 乳头状增生 → 腺瘤 → 腺癌的演变过程。

三、分子生物学特征

K-ras突变激活是IPMN进展过程中的早期事件, 其发生率随组织异型程度增高而增加[10]。CEA、CA19-9和DUPAN-2的表达在IPMN和浸润癌中基本相当。细胞周期调节基因突变率在IPMN中随异型程度增高而增加。这些研究从分子水平证实IPMN是胰腺癌的癌前病变。但是，IPMN起源的胰腺癌很少有DPC4/Smad4基因缺失表达[11]，约1/3的IPMN存在Peutz-Jegher综合征基因STK11/LKB1失活[12-13]。

黏液蛋白(mucin, MUC)是一类大分子糖蛋白，在正常消化道、呼吸道及生殖道的上皮中广泛表达，迄今为止已发现19种人类黏液蛋白[14]。IPMN不同的组织亚型具有独特的MUC表达模式[7]。MUC1为膜结合型，表达于正常乳腺上皮顶端细胞膜，维持腺腔结构的稳定性，在正常胰腺小叶间导管及小叶内导管的上皮细胞顶部呈细线状表达。过表达MUC1导致细胞转化，抑制损伤诱导的细胞凋亡[14]。MUC1削弱E-cadherin介导的细胞与细胞之间的黏附，参与肿瘤浸润。过表达MUC1使肿瘤细胞逃避细胞毒性效应细胞的杀伤作用。MUC1阳性常见于胰胆管型和嗜酸细胞型IPMN，胃型及肠型MUC1常呈阴性，当进展为管状浸润癌时，MUC1常为阳性[15]。MUC2为分泌型，正常组织的杯状细胞高表达，在正常胰腺的小叶间导管和小叶内导管不表达，是一种肿瘤抑制因子[16]。 MUC2在肠型IPMN中常为阳性；嗜酸细胞型IPMN非常少见；胃型IPMN出现MUC1及MUC2的表达，提示胃型可能是其他类型IPMN的前期病变。MUC2在胰腺导管癌中几乎不表达[17]，除散在的杯状细胞外，黏液性囊性肿瘤不表达MUC2[17]。说明MUC2是IPMN的诊断、分型及提示生物学行为的重要指标。胰腺胶质癌与胰腺导管癌MUC1和MUC2的表达模式恰恰相反，因此Adsay等[15]提出MUC1和MUC2代表两种不同的肿瘤演进方式：MUC2是“惰性”途径标志(代表IPMN和胶质癌)，MUC1是“侵袭性”途径标志(代表从胰腺上皮内瘤变到导管腺癌)。MUC5AC为胃型黏液蛋白，与MUC2同属于分泌型，导管上皮细胞不表达或仅少数细胞表达。Jinfeng等[18]发现浸润型胰腺导管癌的MUC5AC阳性表达率为63.6%，MUC5AC失表达与淋巴结转移和血管浸润相关，MUC5阳性病例的预后较好。

三叶因子1(trefoil factor 1, TFF1)又称雌激素诱导蛋白pS2，是三叶因子家族成员之一，与黏液蛋白关系紧密。Madsen等[19]检测到正常胰腺组织中有中等水平TFF1 mRNA表达。TFF1蛋白在慢性胰腺炎导管上皮细胞中均呈强阳性表达，利用基因芯片技术已检测到IPMN中TFF1和MUC5AC基因显著上调。人类TFF1能直接与MUC5AC作用，稳定MUC5AC[20]。TFF1与MUC5AC可能协同参与胰腺IPMN的发生，共同抑制肿瘤侵袭。

尾侧型同源转录因子2(CDX2)是人体肠道中特异表达的核转录因子。在IPMN亚型中CDX2主要表达于肠型[15]，再次证实IPMN不同亚型具有不同的组织起源。

四、影像学表现

1．内镜超声(EUS)：EUS可以清楚地显示不同程度和范围扩张的主胰管、囊状扩张的分支胰管、囊内结构、导管内肿瘤和胰腺萎缩表现出的管壁强回声，肿瘤和主胰管是否交通等。EUS下列征象高度提示IPMN恶变：主胰管型，见主胰管扩张，直径> 10 mm；分支胰管型，病变直径> 4 cm伴不规则分隔；混合型，出现直径> 10 mm的壁结节。Maire等[21]运用EUS引导下细针穿刺获得41例IPMN的黏液标本并检测其生化指标，通过与手术病理检查结果比较，发现CEA的水平在良性和恶性IPMN差异有统计学意义，术前鉴别良恶性质的阴性预测值均达到96%。Michaels等[22]报道EUS引导下细针穿刺活检可以对IPMN导管内黏液、导管内黏膜上皮细胞紧密连接簇、病变组织基质炎性浸润、是否存在坏死等情况进行分析，对IPMN的异型程度的评估具有意义。

2．胰管镜(POPS)：POPS是目前惟一能体外直接观察胰管内病变的方法和鉴别良恶性IPMN最有效的方法。Itoi等[23]首次将窄带显像技术(NBI)结合POPS诊查3例IPMN，比常规POPS能更敏感地观察黏膜结构和毛细血管的病变，发现了胰尾部常规POPS漏掉的肿瘤病灶。

3．内镜逆行胰胆管造影(ERCP)：插管前可见从扩大的十二指肠乳头溢出黏液是IPMN典型的ERCP表现。另外利用ERCP可在超声引导下抽取囊和导管内液体进行诊断。ERCP的缺点在于需逆行注入对比剂，造成病变显示不清或不能完全显示。

4．磁共振胆胰管水成像(MRCP)：有作者认为MRCP可能替代ERCP而成为诊断IPMN的金标准[24]。经过重建后的MRCP三维图像可以从不同角度观察主胰管全貌、迂曲扩张的分支胰管的数目，以及上述两者之间的连接导管。MRCP可以同时显示高信号的扩张的主胰管和分支胰管，区别和黏液明显不同的低信号的壁结节。在对病变进行分型、判断肿瘤大小及进展方面都很有效。横断面MRCP影像可以很好地显示胰腺囊性肿瘤内部结构如分隔和壁结节。MRCP显示胰管囊性病变较ERCP更敏感，但MRCP显示正常大小的胰管分支不如ERCP敏感，不能提供关于肿瘤的病理学方面信息。

5．CT：多层CT在对IPMN的检测和分型方面具有明显的优势，不同类型的肿瘤、肿瘤的部位和CT表现对于鉴别IPMN是否伴有浸润性癌方面有非常重要的作用 。而在显示囊壁乳头状增生、囊内分隔、囊内容物上则不如B超。

五、治疗及预后

Uhl等[25]建议所有的主胰管型和混合型IPMN应手术治疗；而分支型IPMN的治疗相对复杂。通常认为<1 cm的病变可非手术治疗并定期MRI或CT随访；1～3 cm的病变应进行EUS联合MRCP或ERCP检查综合判断；主胰管直径增加>6 mm并有壁内结节的高风险患者应手术切除。而非手术治疗患者的随访周期取决于病灶大小，如果病灶<10 mm则随访周期为1年；10～20 mm的病灶，随访周期为6～12个月；>20 mm的病灶, 随访周期为3～6个月。

总的来讲，IPMN预后较好。IPMN进展为胰腺癌的总发生率是10%～20%；IPMN术后5年生存率>55%[21]，其中非浸润癌术后5年生存率为88%，而浸润癌为36%。另有研究认为，虽然 IPMN常为单一病灶，但仍有30%的IPMN表现为多病灶，这就意味着单一病灶可发展为多病灶，并且良性IPMN也会进展为恶性，定期影像检查可监测良性IPMN进展至恶性肿瘤的过程[26]。

六、展望

IPMN是最近几年被认识的胰腺囊性肿瘤，它的分子及临床病理特征与胰腺导管细胞癌完全不同。这也说明了胰腺肿瘤组织起源及分子病理机制的多样性，为我们探讨胰腺癌的发病机制提供了崭新线索。对于IPMN的诊断，我们更应关注无症状的高危人群，并逐渐建立敏感而特异性的分子生物学、影像学方法进行筛查，早期诊断，早期治疗，提高患者的生存质量。

[1] Ohhashi K,Murakami F,Maruyama M.Four cases of mucous secreting pancreatic cancer.Prog Dig Endosc,1982，20:348-351.

[2] 郭克建，马刚.胰腺导管内乳头状黏液瘤诊断与治疗.中国实用外科杂志,2008,28:351-353.

[3] 腾晓东，来茂德.胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤.临床与实验病理学杂志,2007,23:80-84.

[4] Takaori K,Hruban RH,Maitra A,et al.Pancreatic intraepithelial neoplasia.Pancreas,2004,28:257-262.

[5] Ridolfini MP,Gourgiotis S,Alfieri S,et al.Presentation,treatment and prognosis of intraductal papillary mucinous neoplasm.Ann Ital Chir,2007,78:257-264.

[6] Yonezawa S,Horinouchi M,Osako M,et al.Gene expression of gastric type mucin (MUC5AC) in pancreatic tumors:its relationship with the biological behavior of the tumor.Pathol Int,1999,49: 45-54.

[7] Furukawa T,Kloppel G,Volkan Adsay N,et al.Classification of types of intraductal papillarymucinous neoplasm of the pancreas:a consensus study.Virchows Arch,2005,447:794-799.

[8] Jang JY,Kim SW,Ahn YJ,et al.Multicenter analysis of clinicopathologic features of intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas:is it possible to predict the malignancy before surgery.Ann Surg Oncol,2005,12:124-132.

[9] Chadwick B,Willmore-Payne C,Tripp S,et al.Histologic, Immunohistochemical,and Molecular Classification of 52 IPMNs of the Pancreas.Appl Immunohistochem Mol Morphol,2008,17:31-39.

[10] Yoshizawa K,Nagai H,Sakurai S,et al.Clonality and K-ras mutation analyses of epithelia in intraductal papillary mucinous tumor and mucinous cystic tumor of the pancreas.Virchows Arch,2002,441:437-443.

[11] Biankin AV,Kench JG,Morey AL,et al.Overexpression of p21(WAF1/CIP1) is an early event in the development of pancreatic intraepithelial neoplasia.Cancer Res,2001,61:8830-8837.

[12] Sahin F,Maitra A,Argani P,et al.Loss of Stk11/Lkb1 expression in pancreatic and biliary neoplasms.Mod Pathol,2003,16:686-691.

[13] Andrianifahanana M,Moniaux N,Batra SK.Regulation of mucin expression:mechanistic aspects and implications for cancer and inflammatory diseases.Biochim Biophys Acta,2006,1765:189-222.

[14] Yin L,Li Y,Ren J,et al.Human MUC1 carcinoma antigen regulates intracellular oxidant levels and the apoptotic response to oxidative stress.J Biol Chem,2003,278:35458-35464.

[15] Adsay NV,Merati K,Basturk O,et al.Pathologically and biologically distinct types of epithelium in intraductal papillary mucinous neoplasms:delineation of an "intestinal" pathway of carcinogenesis in the pancreas.Am J Surg Pathol,2004,28:839-848.

[16] Velcich A,Yang W,Heyer J,et al.Colorectal cancer in mice genetically deficient in the mucin Muc2.Science,2002,295:1726-1729.

[17] Luttges J,Feyerabend B,Buchelt T,et al.The mucin profile of non-invasive and invasive mucinous cystic neoplasms of the pancreas.Am J Surg Pathol,2002,26:466-471.

[18] Jinfeng M,Kimura W,Hirai I,et al.Expression of MUC5AC and MUC6 in invasive ductal carcinoma of the pancreas and relationship with prognosis.Int J Gastrointest Cancer,2003,34:9-18.

[19] Madsen J,Nielsen O,Tornoe I,et al.Tissue localization of human trefoil factors 1, 2, and 3.J Histochem Cytochem,2007,55:505-513.

[20] Ruchaud-Sparagano MH,Westley BR,May FE.The trefoil protein TFF1 is bound to MUC5AC in human gastric mucosa.Cell Mol Life Sci,2004,61:1946-1954.

[21] Maire F,Voitot H,Aubert A,et al.Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas:performance of pancreatic fluid analysis for positive diagnosis and the prediction of malignancy.Am J Gastroenterol,2008,103:2871-2877.

[22] Michaels PJ,Brachtel EF,Bounds BC,et al.Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas:cytologic features predict histologic grade.Cancer,2006,108:163-173.

[23] Itoi T,Sofuni A,Itokawa F,et al.Initial experience of peroral pancreatoscopy combined with narrow-band imaging in the diagnosis of intraductal papillary mucinou neoplasms of the pancreas (with videos).Gastrointest Endosc,2007,66:793-797.

[24] 苏天吴，靳二虎．磁共振成像在胰腺疾病中的应用进展．中国医学影像技术，2009，25：1903-1905.

[25] Uhl W,Belyaev O,Herzoq T,et al.Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: prosurgical therapy-pro surveillance.Z Gastroenterol,2008,46:1290-1297.

[26] Yamaguchi T,Baba T,Ishihara T,et al.Long-term follow-up of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas with ultrasonography.Clin Gastroenterol Hepatol,2005,3:1136-1143.

2011-01-30)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.04.025

300121 天津，天津市人民医院消化内科

李文，Email：zsy_ok@sina.com