ICU全身炎症反应综合征患者D二聚体影响因素的研究

罗华 张赤 姜春玲 张卫星

D二聚体是交联纤维蛋白降解产物，反映了机体凝血和纤溶系统的激活，最常见于血栓病，近来发现手术、肿瘤、感染等其他病时均可升高；对其监测和适时干预，能避免发生严重的血栓性疾病。入住ICU的重症患者合并全身炎症反应综合症（SIRS）比例高，SIRS状态下高D二聚体水平受原发和继发病多因素影响，并与预后差密切相关[1]本试验是开放和前瞻的研究，是D二聚体规律性及多重影响因素关联的定量研究，通过动态观察ICU复合病变患者SIRS状态下不同时点D二聚体变化，摸索影响D二聚体水平的的多元回归方程并评估各因素影响力大小，以便临床识别主要影响因素、采取干预措施改变预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2008年6月1日～2010年7月30日入住北京大学深圳医院综合ICU符合 SIRS的患者162例。男性62例 女100例。平均年龄（59.4±19.17）岁。凡符合下列2项或2项以上表现者可诊断SIRS：①体温〉38℃或〈36℃；②心率＞90次/m in；③呼吸≥20次/m in或PaO2＜4.3k Pa；④白细胞总数〉12×109/L或＜4×109/L，或中性粒细胞〉0.10。入选原发病包括非栓塞性疾病（冠心病、高血压、心肌炎、COPD、肺间质病、脑炎、脓毒症（SEPSIS）、恶性肿瘤、脑出血、消化道出血、肠梗阻、胰腺炎、糖尿病酮症酸中毒、复合外伤、一般术后患者）和栓塞性疾病（脑栓塞、心梗、肺栓塞、下肢深静脉血栓及其他部位血栓）两大类，按以上原发病组合程度不同，分为非栓塞病为主（20例）、栓塞病为主（23例）、全部为非栓塞病（99例）和全部为栓塞病四组复合病变；另有单纯病变20例（包括栓塞1例、非栓塞19例）。按SEPSIS划分，有感染48例，无感染114例。使用抗凝药和止血药各35例。

1.2 方法

记录所有入选者生命体征、原发病及合并症；记录止血或抗凝药使用情况。记录所有入选者基线血样数值：血常规、肝肾功能、心肌酶、电解质、血气分析、CRP、D二聚体水平、凝血四项。每6h一次复查血常规、CRP、D二聚体水平和凝血四项，连续5d。采用枸橼酸钠抗凝管收集静脉血样4m l；采用美国C1500凝血仪和比浊法检测D二聚体水平。

1.3 统计学处理

以SPSS13.0版统计软件建立数据库；计量资料以平均数±标准差表示，计数资料以％表示。差异比较均以P＜0.05为显著性差异（选择双侧检验）。把年龄、性别、基线心率、呼吸、体温、基线心肌酶（CK-M B）、基线氧合指数、白细胞平均值（W BC100）、C反应蛋白平均值（CRP100）、谷丙转氨酶平均值（ALT 100）、肌酐平均值（CR100）、SIRS状态、SEPSIS状态、原发病、用抗凝剂或止血药情况作为自变量，D二聚体平均值（D100）作为因变量，采用ENTER法引进多元线性回归模型。对基线CK-MB、基线氧合指数、W BC100、CRP100、ALT100、CR 100和D100等变量通过自然对数（ln）转化引进方程。对具有分层的非连续变量（性别、SIRS状态、SEPSIS状态、原发病、用抗凝剂或止血药情况作等自变量）采取哑变量转化同时引进多元回归方程。所有自变量与因变量做Pearson相关性与多因素线性回归分析，摸索影响D二聚体的多元回归方程。

2 结果

定量自变量和因变量经自然对数转换后均符合正态分布。年龄、男性、基线心率、呼吸、基线CK-M B、基线氧合指数、W BC100、CRP100、A LT 100、CR 100、SIRS状态、SEPSIS状态、原发病、用抗凝剂或止血药情况等自变量不仅和D100相关，而且和常数项全部进入回归方程。但有临床意义且相关性较密切的正向因素只有原发病、A LT 100、CR 100、W BC100、CRP100、SEPSIS状态和用药情况等7个；其中CRP100、抗凝剂或止血药的使用、ALT100及SEPSIS状态等四个相关系数兼具统计学意义。回归方程为：lnD100=0.276×lnCRP100+0.250×使用止血药+0.223×SEPSIS+0.193×年龄-0.251×基础心率-0.151×男性-0.258×使用抗凝药+4.912（R2=0.421，校正R2=0.234 P=0.008）。相关性最强和回归系数最高的定量变量均为CRP100。见表1。

3 讨论

3.1 应激状态

（1）应激引起的SIRS可引起凝血-纤溶-炎症-血管内皮损伤等连锁反应，D二聚体常被视为反映体内SIRS时高凝状态及预后的生物学指标。SIRS程度高者有更高的D二聚体水平和较差的预后[1]。“有SIRS”自变量的相关系数大于0再次证实SIRS和D二聚体有关。（2）SIRS反映了是应激导致心率、呼吸频率、体温和WBC异常的综合效果。本试验示体温变化相关性不强，心率、呼吸呈负相关，W BC变化呈正相关；D二聚体水平归根结底与能导致W BC升高的原发病有关。W BC数值反映了炎性水平，D二聚体水平随其升高提示非血栓病的SIRS患者通过急性炎性因子激活凝血系统导致微血栓形成。

3.2 全身脏器功能

重症患者常存在脏器功能不全。研究引进了代表心脏损伤（CK-MB）、呼吸弥散（氧合指数）、肾脏（CR）和肝脏（ALT）四大脏器功能的自变量。结果显示ALT关系最密切，CR次之，CK-MB弱相关，氧合指数则呈负相关。（1）肝功不全者由于其凝血因子合成不足，会导致出血和启动凝血-纤溶的正反馈过程，D二聚体继发升高。引起高凝的肝病如肝癌可通过分泌促凝因子，导致纤溶亢进D二聚体上升，其程度与其慢性肝功不全的严重呈正相关。肝衰时，解毒作用下降，炎性因子和病原可损伤血管内皮激活凝血；同时肝脏清除组织型纤溶酶原激活物能力下降，也导致纤溶亢进和D二聚体升高。以上情况都说明肝功不全和D二聚体变化有密切正相关。（2）对肾功不全与D二聚体的正相关的理解：肾功能正常时有活跃的纤维蛋白降解和纤溶酶的活化；但当肾衰时，纤维蛋白降解减少，循环中的D—二聚体代谢半衰期延长，水平偏高；部分伴随肾功不全的肾病综合症也有高凝倾向。另一方面SIRS患者高水平的D二聚体暗示肾血管内皮损伤严重，并发肾功不全更常见[2]。（3）发生于冠脉循环的心梗与体循环和肺循环相比，循环和血栓小，D二聚体升高一般没有后两者明显。同时，CK-MB间接反映缺血性心舒张功能不全，对体循环的血液动力学参数影响较收缩功能不全小，故CK-MB与D二聚体弱相关。（4）氧合指数和D二聚体之间呈现负相关系数，说明伴随氧合好转D二聚体水平下降。两者相关性弱，又说明低氧血症本身可能会引起D二聚体升高，但幅度不大；低氧血症者D二聚体不高或升高不明显还和原发病有关。本试验中部分低氧血症患者原发病为COPD、肺不张和胸腔积液，基础病变在于肺实质而非肺血管，血管内皮没有直接损伤，所以即使出现低氧血症，D二聚体也变化不大。

3.3 用药情况

本研究显示D二聚体与使用止血药呈强正相关，即止血药可促使新鲜血栓形成和D二聚体升高，有利于减少出血，但结合前面的SIRS研究推测，不恰当的使用止血药是否会通过升高的D二聚体强化了SIRS过程，影响预后，需要进一步关注。对于使用抗凝剂的患者，可以抑制新鲜血栓形成导致D二聚体线性下降，此为负相关作用。该关系提示：对严重脓毒症（SEPSIS），使用抗凝剂有可能降低D二聚体、缓解微循环血栓形成和减少炎症损害。2008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南建议：对脓毒症诱导的器官功能不全伴有高死亡危险临床评估（APACHE II≥25或多器官功能不全）的成年患者，如果没有禁忌证，可以使用具有抗炎活性的抗凝因子活化蛋白C治疗脓毒血症[3]。

表1 各自变量与因变量lnD100的相关和回归系数

3.4 原发病

（1）本试验涉及的原发病病种近20种，但按复合病变性质大致可分四组。试验结果显示原发病也是导致D二聚体异常的原因之一，非血栓病变同样引起D二聚体上升。（2）本课题对SEPSIS的定性研究发现，存在SEPSIS者D二聚体升高更明显，与国外肺部感染的类似试验结果接近[4]。暗示了非血栓病患者D二聚体升高的病因和机理有别于血栓病。感染的患者由于体内炎性因子过度激活，会损伤血管内皮，引起微循环血流缓慢、微血栓形成及脏器衰竭[5]，故有可能引起D二聚体升高，其形成和发展是“炎症损害”的结果，是凝血因子和免疫细胞因子相互作用的结果。（3）非血栓性疾病D二聚体升高的原因是多样的，肿瘤患者与肿瘤细胞因子促凝有关，感染患者与细胞因子炎性损伤有关，外伤术后患者与血管损伤修复有关，肝病患者可能与纤溶增高有关[6]。在众多的病因中，炎性损害与D二聚体变化关系最密切，可以通过本模型中CRP高相关系数体现出来。（4）血栓病患者的D二聚体规律性曲线呈骤升缓降型，高峰持续时间短，低水平的下降支持续时间长；而非血栓病SIRS患者的曲线呈骤升骤降型，有多个高峰且持续长。所以，血栓病患者在观察期内D二聚体平均水平有可能较非血栓病患者低；同时由于下降支持续时间长，随时间发展，D二聚体越降越低，因而呈现负相关。

3.5 炎症状态

CRP是炎症和组织损伤的非特异性标志物。其敏感性高，在各种急性炎症、组织损伤、心肌梗塞、手术创伤等疾病发作后数小时迅速升高，病变好转后又迅速降至正常，其升高幅度与炎症和感染的程度呈正相关。本研究中，CRP不仅比WBC相关性好，而且其水平变化与D二聚体变化是本模型相关性中最强的。把变量W BC、SEPSIS状态和CRP结合起来，足以证明在非血栓病患者中，炎性因素是导致D二聚体升高的最主要因素。

3.6 其他因素

本研究发现性别和年龄变化与D二聚体轻度相关，年纪大者D二聚体轻度升高；其相关系数接近0，其临床病理意义不明。

3.7 回归研究

由回归系数大小排序提示 D-二聚体水平依次受原发疾病（血栓病或感染）、伴随状态（应激、炎症）、用药情况（止血药、抗凝药）和脏器功能状态（肝功能）等因素影响，炎性反应可能是导致高水平D二聚体的主因，与相关性研究结果一致。本研究多元回归方程决定系数R2=0.421，提示该模型不足以全面揭示D二聚体的变异，尚存在其他影响因素。

4 小结

D二聚体对多种疾病的诊断和预后有指示意义[7]。本研究以非栓塞的复合病变为主，总结了SIRS时D二聚体主要受伴随炎症状态、用药情况、脏器功能状态和原发疾病等多因素影响，明确了炎症因素影响最大。上述结论为今后避免D二聚体升高改善预后的治疗奠定了思路：治疗原发病、保护脏器功能、减少应激和炎症反应、避免不合理用药以降低异常升高的纤溶。本试验在样本量、自变量和回归模型的选择上仍存在不足，结论适用人群有限，需要深入研究。

[1]Iba T,Gando S,Murata A.Predicting the severity of systemic inflammatory response syndrome（SIRS）-associated coagulopathy with hemostatic molecular markers and vascular endothelial injury markers[J].J Trauma,2007,63（5）：1093-1098.

[2]García-Fernández N,Montes R,Purroy A.Hemostatic disturbances in patients with systemic inflammatory response syndrome（SIRS）and associated acute renal failure（ARF）[J].Thromb Res,2000,100（1）：19-25.

[3]姚咏明,黄立锋,林洪远.《2008国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》概要[J].中国危重病急救医学,2008,20（3）：17-21.

[4]Querol-Ribelles JM,Tenias JM,Grau E.Plasma d-dimer levels correlate with outcomes in patients with community-acquired pneumonia[J].Chest,2004,126（4）：1087-1092.

[5]IbaT,Kidokoro A,Fukunaga M.Association between the severity of sepsis and the changes in hemostatic molecular markers and vascular endothelial damage markers[J].Shock,2005,23（1）：25-29.

[6]何爱芹,陈秀海.D-二聚体检测及其临床意义[J].中华中西医杂志,2006,7（11）：8.

[7]Kuo JR,Lin KC,Lu CL.Correlation of a high D-dimer level with poor outcome in traumatic intracranial hemorrhage[J].Eur J Neurol.2007 Oct；14（10）：1073-1078.