枸橼酸舒芬太尼喷鼻用于术后镇痛的临床观察﹡

杨又春 李广田 王 汉

1.中山大学附属第五医院麻醉科，广东珠海519000；2.中山大学附属第五医院神经外科，广东珠海519000

鼻腔给药是一种传统的无创给药方式，以往常用于局部疾病的治疗，现证明许多药物通过鼻黏膜吸收可以很好地发挥全身性治疗作用，并具有显著的优点，是一种极具发展潜力和巨大开发潜能的药物转运系统，是近年来研究的热点之一[1]。新近研究表明，鼻腔给药也是有效且安全的疼痛治疗途径[2-4]。舒芬太尼是目前临床常用阿片类中镇痛效应最强（约为芬太尼的7～10倍）的药物，其脂溶性大（约为芬太尼的2倍），分子量小（分子量为578.69），容易透过鼻黏膜，其生物利用度为78%[4]，具备鼻腔给药的有利条件。舒芬太尼已广泛用于临床麻醉和术后患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）治疗[5]，但是舒芬太尼经鼻给药用于疼痛治疗的研究很少见。因此，本研究对枸橼酸舒芬太尼喷鼻用于术后镇痛进行临床观察，探讨其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会批准同意，选择ASAⅠ或Ⅱ级椎管内麻醉下腹部手术后要求镇痛的女性患者50例，年龄20～60岁，平均（36.00±9.57）岁；平均体重（57.30±4.99）kg。完全清醒状态，无慢性阻塞性肺疾病和缺血性心脏病史；无滥用药物及酒精史；无阿片类药物过敏史；非妊娠期。用药前签署知情同意书。

1.2 用药方法

将枸橼酸舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字：H20050580）100μg（2 mL）加入配置有定量鼻喷泵的鼻喷瓶（鼻喷瓶容积2.5 mL，鼻喷泵每喷100μL，原为上海恒瑞医药有限公司生产的酒石酸布托啡诺鼻喷剂用品）。术后患者出现明显疼痛要求镇痛时，观察者协助卧床患者抬起头部约45°并向前倾，将鼻喷瓶喷嘴插入一侧鼻孔0.5 cm，用拇指托住瓶底，食指和中指迅速用力揿压阀门喷压1次。为使喷头内气体排出，使用前反复喷压直至喷出均匀小气雾。每侧鼻孔各喷1次，每次舒芬太尼用药量（2喷）为10μg，不重复用药，30 min后无效者肌注哌替啶50 mg并终止观察。

1.3 观察指标

所有患者常规经鼻或小面罩吸氧，常规持续动态监测HR、SBP、DBP、SpO2。观察时间点设定为给药前和给药后 1、2、5、10、30、60、120 min；疼痛强度采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）；不良反应主要观察鼻黏膜刺激性、异味感、恶心、呕吐、头晕、嗜睡、呼吸困难或憋气感。资料记录明显不完整者予以剔除。

表1 舒芬太尼喷鼻对术后疼痛程度VAS评分的影响（n=47，±s）

表1 舒芬太尼喷鼻对术后疼痛程度VAS评分的影响（n=47，±s）

注：与用药前相比，※P＜ 0.05

10 30 60 120 VAS 评分 4.42±1.55 4.12±1.33 3.46±1.42 2.34±1.35※ 1.51±1.1※ 1.21±1.1※ 1.16±1.17※ 1.75±0.95※时间 给药前 给药后 （min）125

1.4 统计学方法

统计学处理采用SPSS13.0统计软件，计量资料采用（）表示，用药前后的比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

舒芬太尼10μg喷鼻后，47例患者的疼痛得到不同程度的缓解，有效率为94%，多数于用药后5～10 min起效，30 min时接近最大镇痛效应，有效时间至少持续120 min。见表1。3例疼痛基本上没有缓解而改为肌注哌替啶并终止观察。舒芬太尼10μg喷鼻后血压、心率和SpO2与用药前比较，差异均无统计学意义。舒芬太尼10μg喷鼻后，原有紧张或烦躁表现的患者会变得安静但不嗜睡；没有明显的鼻黏膜刺激感和异味感；与用药前比较，没有加重或新出现恶心、呕吐、头晕和呼吸困难等不良反应。

3 讨论

通过对本组病例的观察，笔者发现枸橼酸舒芬太尼10μg喷鼻后，大多数患者的术后疼痛得到不同程度的缓解，一般用药后5～10 min疼痛明显减轻，30 min时接近最大镇痛效应，有效时间至少持续120 min。而且患者没有明显的鼻黏膜刺激感和异味感，也没有出现或加重恶心、呕吐、头晕、嗜睡、呼吸困难等不良反应。本研究结果与Mathieu M等[3]的研究结果相似，他们对NRS（数字疼痛评分法）＞3分的术后患者应用每喷0.050μg/kg的舒芬太尼，需要间隔5 min喷鼻1次，20 min起效，60 min可达到满意的镇痛效果，没有明显不良反应；第1小时平均喷（4.7±2.2）次，相当于60 kg体重的患者舒芬太尼用量约14μg。笔者采用每人固定剂量一次性两侧鼻孔各1喷共含10μg的舒芬太尼，起效时间明显缩短，有效镇痛时间至少2 h，相比较单位时间的用药量减少了，同样也没有观察到明显不良反应。因此，笔者推测每人每次10μg的舒芬太尼喷鼻用于术后镇痛应该是比较合适的剂量。当然，最佳剂量和浓度有待进一步研究。

早在1989年Helmers等[4]研究表明，15μg的舒芬太尼喷鼻后5 min和10 min的血药浓度可达相同剂量舒芬太尼静脉注射的36%和56%；喷鼻和静注给药后30、60、120 min时，两者的血药浓度和镇静程度差异无统计学意义；舒芬太尼经鼻给药的生物利用度为78%。表明舒芬太尼经鼻给药可以和静注给药一样，快速达到和维持有效镇痛的血药浓度，但经鼻给药作为无创而简便的给药方式显然具有更大的优越性。

药物对鼻黏膜是否会产生刺激或损伤及损伤后是否可逆，是关系到经鼻给药方法是否可行的关键问题。笔者的初步临床观察结果表明，枸橼酸舒芬太尼没有明显的鼻黏膜刺激感和异味感，患者乐于接受。印春铭等[6]研究舒芬太尼对通过蟾蜍上腭纤毛摆动频率无影响。但是，对于需要长期镇痛的患者，舒芬太尼长期反复经鼻给药是否可引起鼻黏膜的损伤或炎症，需要进一步研究。

目前研究认为许多药物经鼻给药具有脑靶向性，药物经鼻黏膜吸收入脑除了血液循环通路，还有嗅神经通路和嗅黏膜上皮通路等[7]。因此，通过脊髓和高层中枢神经而发挥镇痛作用的阿片类药物舒芬太尼，其经鼻给药应该还存在不同于经静脉给药的转运和分布过程，有一部分药物可能通过特殊通路到达脑内而发挥镇痛效应。

本研究使用的是每喷100 μL的定量鼻喷泵，能够比较准确地控制每喷的用药量。但是，对明显存在个体差异的患者（如体重差别、高龄、儿童等），定量鼻喷泵无法灵活调节用药量；而且定量鼻喷泵不能限制重复使用的间隔时间，从而无法保证患者自己使用时可能发生频繁喷鼻而引起用药过量的情况。因此，定量鼻喷泵镇痛只能由专业人员实施，不能交由患者自控镇痛。如果采用定量的同时还能限定最短给药间隔时间的鼻喷泵，则完全可以实现患者自控鼻喷镇痛治疗，如同目前临床普遍使用的经静脉和经椎管内患者自控镇痛（PCA）方法[8]，将大大有利于经鼻给药镇痛方法的推广使用。

综上所述，枸橼酸舒芬太尼喷鼻用于成人术后镇痛，起效快，效果满意，每人每次10μg的剂量比较合适，未发生明显不良反应。

[1] 丁维民，李梅，李桂玲.鼻腔给药系统的研究新进展[J].中国新药杂志，2005，14（4）：413-416.

[2] Dale O, Hjortkjaer R, Kharasch ED.Nasal administration of opioids for pain management in adults[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2002, 46（7）:759-770.

[3] Mathieu N, Cnudde N, Engelman E, et al.Intranasal sufentanil is effective for postoperative analgesia in adults[J].Can J Anaesth, 2006, 53 （1）:60-66.

[4] Helmers JH, Noorduin H, Van Peer A, et al.Comparison of intravenous and intranasal sufentanil absorption and sedation[J].Can J Anaesth, 1989, 36（2）:494-497.

[5] 张宁平，钱金桥.舒芬太尼的药理学特点及自控镇痛的应用进展[J].西南军医，2010，12（6）：67-69.

[6] 印春铭，何芳，于洋，等.瑞芬太尼、舒芬太尼和芬太尼对蟾蜍上腭纤毛摆动频率的影响[J].中国医科大学学报， 2007，36（6）：656-657.

[7] 王东兴，高永良，恽榴红.脑靶向性鼻腔给药的研究进展[J].中国新药杂志，2005，14（2）：135-139.

[8] 田玉科，彭云水. 病人自控镇静的研究进展[J].中华麻醉学杂志，2000，20（12）：754-755.