应用圆形分布法探讨药品不良反应发生的时间规律

彭丹冰，赵 燕

（贵州省药品不良反应监测中心，贵阳市 550002）

应用圆形分布法探讨药品不良反应发生的时间规律

彭丹冰＊，赵 燕

（贵州省药品不良反应监测中心，贵阳市 550002）

目的：探讨药品不良反应（ADR）发生时间的分布规律，为ADR监测和防控工作提供参考。方法：采用圆形分布法，对贵州省ADR监测中心2005－2009年收集的21969例ADR的发生时间进行统计、分析。结果：各年度上报的ADR数量基本呈逐年上升趋势；ADR发生的时间分布存在明显集中的趋势；各年度病例数的月份分布趋势一致，呈现位于7－10月的单峰，单峰报告数占全年发病数的50%；夏秋季发病例数明显高于冬春季；ADR的高峰点为8月中旬。结论：应针对夏、秋季ADR高发的特点，提前采取应对措施，争取将药品风险降至最低。

药品不良反应；发生时间；圆形分布法

对药品不良反应（ADR）进行监测，可了解其在人群中的发生、发展、分布及消长规律和长期动态趋势，从而为制定、改进防治对策和措施提供科学依据。我国通过近20余年的努力，ADR监测工作已由起步阶段逐步迈入快速发展阶段，近几年来我国ADR报告数量明显增加，已初步具备应用流行病学、统计学原理和方法研究ADR报告的条件。本文拟应用圆形分布法，对贵州省ADR监测中心2005－2009年收集到的21969例ADR的发生月份进行分析（由于2004年ADR监测工作刚刚开展，故未纳入统计），探讨ADR发生的时间分布规律，为制定ADR防控措施、提出监管建议提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于贵州省ADR监测中心ADR报告系统中2005－2009年经专家组审核，评价结果是ADR的发生与药品关联性为可能及以上的ADR报告，共21969份。

1.2 方法

ADR的一般情况、类型及临床表现采用描述性方法；ADR的发生时间分布采用圆形分布法[1，2]。将ADR的发生时间转换为角度，通过三角函数和角平均的显著性检验，分析ADR发生的月份集中趋势和离散程度。数据采集利用国家ADR监测系统，圆形统计则利用Excel中的相关计算功能。

1.2.1 ADR分布的统计分析原理。（1）将月份转换为角度：将12个月转换成360°，以1年365天计，则1天相当于0.9863°，1个月相当于30°（取整数），以每个月月中值作为组中值，1月份的月中值距年初为半个月，2月份的月中值距年初为1.5个月，折算成度，分别为15°、45°，其余类推；（2）查出各月份的组中值的正弦、余弦值；（3）以每个月ADR的频数乘以正弦值、余弦值，分别加总；（4）计算和角度均数，并计算角离差s；（5）将平均角化成月；（6）查表求得与γ值相应的P值，检验在相应总体中平均角是否存在。显著性检验采用雷氏检验，计算雷氏Z值，Z＝nγ2，若Z＞Z0.05，表示有统计学意义。

1.2.2 计算公式。计算公式为：

说明：式中α代表每个样本对应的角度；α代表样本均数（简称平均角）。

2 结果与分析

2.1 一般情况

21969 例ADR中，男性12118例，女性9851例；其中严重病例446例，占总病例数的2.03%。ADR以皮肤及其附属器官损害最为常见，主要表现为各类皮疹、皮肤瘙痒等；其次为全身性损害和胃肠道损害，主要表现为发热、寒战和恶心、呕吐、腹泻。所涉及ADR的药品中居首位的为抗生素类抗感染药，其次为中（成）药，再次为非抗生素类抗感染药，分别占总报告例数的25.99%、18.98%和18.44%。

2.2 ADR报告的时间分布

各年度ADR报告分布情况统计见表1。

表1 各年度ADR报告分布情况统计Tab1 Distribution ofADR cases from 2005to 2009

由表1可见，除2009年略有下降外，其余各年度的ADR报告数量总体呈逐年上升趋势，其中2005年最低，2008年最高。这是由于基层监测单位的数量和范围不断扩大，监测覆盖面随之增加。因此对药品临床使用的安全性监测仍需继续加强。

2.3 ADR报告按月分布情况

ADR报告按月分布情况统计见图1、表2。

图1 各年度ADR报告按月分布情况统计Fig1 Monthly distribution ofADR cases from 2005to 2009

由图1可见，贵州省ADR按月分布的发病数有明显的季节性因子存在。2005－2009年贵州省ADR病例发生的时间分布存在明显集中趋势；各年度的ADR发生数的月份分布趋势一致，呈现单峰，符合圆形分布的要求，单峰位于7－10月，单峰的报告发病数占全年总报告发病数的50%；夏秋季明显高于冬春季。P＜0.01，说明ADR发生存在平均时间，其出现高峰估计为8月中旬。

表2 各年度ADR报告月份分析Tab2 Monthly analysis ofADR cases from 2005to 2009

将1年的呈线性分布的12个月转换为360°的圆形分布后，ADR的发生月份分布呈现首尾相连的状况，更能反映出其发生时间的高峰所在和平均时间所在。表2的计算结果表明，各年度的ADR发生平均时间均在8月份，且均有统计学意义（P值均＜0.001）；2005－2009年合计ADR病例的发生平均时间也为8月份，且有统计学意义（P值均＜0.001），这与各年的高峰月份一致。

3 讨论

ADR是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。由于影响ADR发生的因素非常复杂，包括药品因素、患者因素、医疗服务因素、环境因素等，因此难以预测，但进行大样本分析则可揭示其规律。近年来有较多研究采用圆形分布法研究一些急性传染病发生或慢性非传染性疾病急性发作的时间分布规律，也用于对ADR发生时间规律进行探讨及医院门诊、急诊就诊时间分布的研究[3～5]。但查阅国内、外文献，尚未见使用该法研究ADR发生时间的报道。

本研究结果显示，贵州省的ADR在全年均有发生，但以7－10月较多，而每年的8月为ADR发生的高峰期。有文献报道，可能是由于夏季温、湿度较高，药物易被微生物污染[6]或降解产生高分子杂质[7]；秋季则气候多变，故与该季节各种疾病发病人数增加造成的用药增多有关。但由于目前相关研究尚少，ADR发生的时间分布与气候间的关系、与疾病谱间的关系究竟如何，还需进一步研究以查明。

由于目前我国的ADR报告根据《ADR报告和监测管理办法》执行，因此除死亡病例报告外，其他类型的ADR报告，其报告时间均不同程度滞后于发生时间，从一定程度上影响了对ADR采取防制措施的及时性。本文对ADR的发生时间分布特点进行探索，可为ADR发生的早期预防和控制提供较为确切的时点范围，也为进一步研究ADR的发生规律提供重要线索。本研究结果提示，应该针对夏秋季ADR高发的情况，提前采取措施如加强对药品的抽检、加强对医护人员相关技术的培训和宣传、加强ADR监测等，将药品的使用风险降至最低。

此外，本文尝试应用圆形分布法分析ADR发生的时间性，符合统计学原理。但是圆形分布法仍只是描述ADR的时间分布特征，并未深入揭示ADR的影响因素，没有解决资料的偏倚问题。故笔者将在此基础上进行其他的相关研究，解决这些问题，以期得出更科学的结论。

[1] 王庆昌，李 欣.圆形分布分析的Excel实现[J].中国卫生统计，2006，23（5）：448.

[2] 金丕焕.医用统计方法[M].第2版.上海：复旦大学出版社，2003：211-214.

[3] 万宇辉，胡传来，阮 亮，等.应用圆形分布法探讨中毒发生的时间规律[J].中国医院统计，2006，13（3）：234.

[4] 刘利群，潘小川，郑亚安，等.气象因素与心脑血管疾病急诊人次的时间序列分析[J].环境与健康杂志，2008，25（7）：578.

[5] 谢 帆，赵建华，高 源，等.应用圆形分布法探讨宁夏伤害事件发生的时间规律[J].中国慢性病预防与控制，2008，16（5）：514.

[6] 彭六保，原海燕，朱运贵，等.输液反应分析研究及预防对策[J].中国医院药学杂志，2004，24（9）：570.

[7] 王继美，张松贞，张 林.我院60例药品不良反应报告分析[J].中国药房，2006，17（9）：690.

Exploration of the Regularity of Occurrence Time of Adverse Drug Reactions by Circular Distribution Statistics

PENG Dan-bing，ZHAO Yan
（Guizhou Center for ADR Monitoring，Guiyang 550002，China）

OBJECTIVE：To explore the regularity of time distribution of adverse drug reactions（ADR），and to provide reference for monitoring，prevention and control of ADR.METHODS：Circular distribution statistics method was used to analyze 21969ADR cases collected by Guizhou Center for ADR Monitoring from 2005to 2009.RESULTS：The number of ADRs showed an upward tendency from 2005to 2009，and the distribution of occurrence time of ADRs showed centralization characteristics.The monthly distribution tendency of case number were similar over four years.Peak value appeared during Jul.～Oct.，which was 50%of the total number.The number of ADR in summer and autumn was significantly higher than in winter and spring.The peak point of number of ADR occurred in mid-August.CONCLUSION：According to the high incidence of ADR in summer and autumn，countermeasures should be taken in advance to minimize drug risk.

Adverse drug reactions；Occurrence time；Circular distribution method

R952

C

1001-0408（2011）18-1714-03

＊副主任医师，博士。研究方向：药物流行病学。电话：0851-6830710。E-mail：qianling0851@sohu.com

2010-06-02

2010-07-29）

·综述讲座·