肺癌化疗出现严重药品不良反应的用药合理性分析Δ

肺癌化疗出现严重药品不良反应的用药合理性分析Δ

王晓辉1＊，吴 斌2，赵 东3，江银铃4，朱1

（#1.上海交通大学医学院附属胸科医院药剂科，上海市200030；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海市 200001；3.山东潍坊市坊子区人民医院外一科，潍坊市261200；4.上海交通大学医学院附属胸科医院肺内科，上海市 200030）

目的：了解并分析住院肺癌患者化疗期间出现严重药品不良反应（ADR）的用药情况。方法：对2006年6月－2010年9月我院132例住院肺癌患者化疗期间出现严重ADR病例的化疗方案及合并用药数据进行统计和分析。结果：132例患者共住院化疗604人/次，严重ADR的发生率为39.57%（239人/次）。其中化疗方案的不合理应用主要发生于肝肾功能损伤患者化疗药物的选择上（63人/次）；联合用药不当主要是化疗药物与联合应用药物存在毒性相加（205人/次），其次是经细胞色素P4503A4酶代谢的化疗药物与其抑制剂或诱导剂联用（180人/次）。结论：肺癌患者化疗期间的联合用药不合理现象普遍存在，临床医师必须全面了解合并应用的药物可能存在的相互作用和ADR，加强ADR监测，进一步促进肺癌化疗的合理用药。

肺癌化疗；严重药品不良反应；联合用药

近年来，随着新型抗肿瘤药不断研制，其应用越来越广泛，疗效也在不断提高，多项试验及Meta分析证明以铂为基础的联合化疗对于晚期患者在延长肺癌患者的生存期、提高患者生存质量等方面优于最佳支持治疗[1，2]。但是化疗方案选择不当或合并用药不当，会影响化疗的疗效并增加药品不良反应（ADR）的发生率和严重程度。因此，如何合理选择药品并降低ADR发生率是值得医药工作者关注的课题。本文拟就出现严重ADR肺癌化疗患者的用药合理性作初步的探讨。

1 资料与方法

1.1 资料

资料来源于2006年6月－2010年9月期间在我院住院的132例肺癌患者资料，所有患者均住院化疗2次及以上且在化疗过程中出现严重ADR（3～4度）。ADR判定标准基于药物毒副反应判断标准NCI-CTC 3.0。

1.2 方法

针对患者在化疗期间的合并用药情况，根据药理学基础分析不合理用药，包括药物的吸收、转运、代谢和排泄方面的相互作用等。查阅药品说明书、公开发表的国内、外文献以及公开出版的医药学书籍，对化疗过程中的化疗方案及合并用药情况进行统计并综合分析，所得数据用SPSS 13.0进行统计。对不同化疗方案所致的严重ADR作Logistic分析，比较不同方案间的风险比值比（OR），P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的性别与年龄分布

发生严重ADR的132例肺癌化疗患者中，女性50例（37.88%），男性82例（61.12%），年龄34～80岁，中位年龄57岁，平均年龄（57.38±7.89）岁，发病高峰年龄50～59岁。患者的年龄与性别分布见表1。

表1132 例肺癌化疗患者年龄与性别分布Tab1 Distribution of age and gender of 132patients receiving lung cancer chemotherapy

2.2 患者基本情况及化疗方案

132 例患者共住院化疗604人/次，经病理组织学和（或）细胞学确诊为非小细胞肺癌为109人（82.58%）。患者以晚期肺癌患者为主：Ⅳ期62人（46.97%），ⅢB期31人（23.48%），ⅢA期19人（14.39%）。NP方案应用频率最高，159人/次，约占全部化疗方案的26.32%。患者基本情况见表2（表中，N：长春瑞滨 ；P：顺铂；D：多西他赛；C：卡铂；T：紫杉醇；G：吉西他滨；E：依托泊苷；I：异环磷酰胺）。

2.3 化疗方案及严重ADR情况

表2 患者基本情况Tab2 General information of patients

604 人/次住院化疗中发生严重ADR 239人/次，发生率约为39.57%，其中最常见的是骨髓抑制（212人/次），其次是消化系统毒性（胃肠道反应，38人/次）。其中4人/次为累及3个器官或系统的毒性，17人/次为累及2个器官或系统的毒性。在所有化疗方案中GP方案的OR最大为1.469（95%可信区间为1.094～1.973，P＜0.05），存在统计学差异。化疗方案及严重ADR情况见表3。

表3 化疗方案及严重ADR情况Tab3 Chemotherapy regimens and severeADR

2.4 出现严重ADR的化疗药物不合理选择情况

化疗药物不合理选择主要发生于肝肾功能损害的患者，分别为25人/次和38人/次。化疗前存在肝功能异常的25人/次中，7人/次化疗后恶化，化疗前存在肾功能异常的38人/次中，6人/次化疗后恶化。19例老年患者（＞70岁），含铂方案23人/次，化疗后住院期间仅6人/次复查肾功能，4人/次出现肾功能异常,详细情况见表4。

2.5 不合理联合用药情况

化疗药物与辅助用药的不合理联用最常见为药物间存在毒性相加，占不合理用药的53.25%；其次为经细胞色素P4503A4（CYP3A4）酶代谢的化疗药物与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合应用，占46.75%。不合理联合用药情见表5、表6（表中，N：长春瑞滨；D：多西他赛；T：紫杉醇；P：顺铂；C：卡铂；O：奥沙利铂；A：培美曲塞）。

3 讨论

本研究入选对象以ⅢA～Ⅳ期的晚期肺癌患者为主（112人，约占84.85%），化疗方案以含铂二联方案为主，其中NP和DP最为常见，约占41.39%。由表3可以看出，在所有化疗方案中GP方案的相对危险度最大，表明应用GP方案时发生严重ADR的可能性高于其他方案。尽管本次研究显示NP、DP、NIP方案并不是严重ADR的危险因素，但是相关研究证明应用NP方案时粒细胞减少的发生率比长春瑞滨单药化疗要显著升高（发生率为53%∶79%）。DP方案联用会导致神经病变的危险性增加，联用所产生的神经毒性要高于单独应用。异环磷酰胺具有CYP3A酶自身诱导作用，与长春瑞滨、多西他赛、紫杉醇等通过CYP3A酶代谢的化疗药物联用时会加速后者代谢[3]，从而可能影响疗效和副反应。因此，在制订化疗方案时应该充分权衡化疗药物联合应用的利弊。

表4 出现严重ADR的化疗药物不合理选择情况Tab4 Irrational use of chemotherapeutic drugs which induced severeADR

表5 导致药物间存在毒性相加的不合理联用情况Tab5 Irrational drug use of combined toxicity between chemotherapeutic drugs and other drugs

表6 经CYP3A4酶代谢的化疗药物与CYP3A4抑制剂或诱导剂不合理联用情况Tab6 Irrational drug use of the drugs metabolized by CYP3A4combined with inbibtitor or revulsant

大多数细胞毒性药物的灭活或药物前体激活都通过肝脏代谢，并且有不同程度的肝毒性[4]，约50%的抗癌药物以未经处理的药物原型或活性代谢产物形式被排泄入尿液，肾脏清除率降低会导致有潜在肾毒性药物的剂量累积，增加肾毒性[5]。例如：当患者胆红素升高伴有或不伴有转氨酶升高时使多西他赛的清除率降低12%～27%，从而导致中性粒细胞减少，黏膜炎和死亡发生率升高[4]，本研究中3人/次胆红素升高且伴有转氨酶轻度升高的患者在应用DP方案后均出现4度骨髓抑制。另外老年患者选择铂类金属络合物时应慎重，老年人往往器官功能降低，同患多病的发生率高，对化疗的耐受性降低，最近研究表明老年患者发生严重骨髓抑制、黏膜炎和肾毒性的风险大[6]。另外心脏供血不足、低蛋白血症及曾用过顺铂这些都是导致ADR的危险因素，因此在选择化疗方案时也应慎重。在选择化疗药物时要综合考虑患者的一般情况，如是否合并其他基础疾病、年龄、体力状态、主要器官功能、既往疾病史及用药史等。

表5中所列举的呋塞米主要是顺铂水化时的联合用药，本研究有大约69.89%以顺铂为基础的化疗方案联合应用呋塞米。现在国内临床常规用等渗盐水充分水化的办法预防肾毒性，水化是否联合应用利尿药还存在争议，因为袢利尿药本身就可以引起急性间质性肾炎，欧洲临床药学会专业兴趣小组（ESCP SIG）并不推荐联合使用利尿药（甘露醇和呋塞米）[5]。肺癌常用化疗药物经肾排泄的还有培美曲塞，因此应用铂类制剂和培美曲塞时应尽量避免与其他存在肾毒性的药物联用，如非甾体抗炎药及氨基糖苷类抗生素，以免增加ADR的发生率。患者化疗期间联合用药种类和数量繁多是存在不合理药物联合应用的前提，本研究发现出现严重ADR化疗期间平均联合用药10.63种，最多25种，最少4种。不合理用药组与无不合理用药组严重ADR的发生率分别为37.63%和34.71%，P＞0.05，差别无统计学意义[7]。试验证明肺癌化疗常用的药物如长春瑞滨、多西他赛、紫杉醇等主要通过CYP3A4同工酶代谢的药物可以被CYP3A4抑制剂所抑制，从而可能加快副作用发生或增加副作用的严重度[3]。由表6可以看出患者辅助用药CYP3A4抑制剂最常见为西咪替丁和奥美拉唑（分别占30.56%和50.56%），用于预防和治疗化疗所引起的胃肠道反应，其次为心血管药物。存在此类联合用药的患者在化疗期间应注意监测血药浓度和ADR。

鉴于住院病例记录不完整，有记录的ADR主要为骨髓抑制和胃肠道反应，本次收集病例严重ADR也主要为这2类。其他常见ADR如乏力、脱发、肝肾功能损害、心脏毒性、神经毒性等，因为对患者的影响较小（如脱发）或因为ADR发生较晚患者出院后才做相应的检查（如肝肾功能损害）。另外部分患者在住院化疗期间服用中草药制剂或其他营养品等可能会影响到患者的药物代谢，甚至与化疗药物发生相互作用，由于没有收集到相应的数据，也就无法统计在内。因此本研究存在一定的局限性和偏倚。

综上所述，肺癌患者化疗期间合理用药具有很大的挑战性，原因有：（1）抗癌药物的治疗窗窄，药物代谢和药效学很小的改变可能会产生严重的临床结果；（2）化疗药物毒副反应预防及对症处理合并用药繁多；（3）患者往往存在主要器官功能异常；（4）患者经常同患多病从而进一步增加联合用药种类。医师在制订化疗方案时应充分掌握所选化疗药物的作用机制、药物的体内代谢过程、不良反应的危险因素及发生率。对必须合并应用的药物，全面了解其可能存在的相互作用和不良反应，做到安全、有效、适当地选择化疗方案及联合用药。

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Analysis of Rational Drug Use in Severe Adverse Drug Reaction Cases during Lung Cancer Chemotherapy

WANG Xiao-hui，ZHU Jun
（Dept.of Pharmacy，Chest Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China）
WU Bin
（Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200001，China）
ZHAO Dong
（Dept.of General Surgery，Weifang Fangzi District People’s Hospital of Shandong Province，Weifang 261200，China）
JIANG Yin-ling
（Dept.of Respiration，Chest Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China）

OBJECTIVE：To explore and analyze the drug use in lung cancer inpatients suffering severe adverse drug reactions（ADR）during chemotherapy.METHODS：A total of 132lung cancer inpatients suffering severe ADR collected from our hospital from Jun.2006to Sept.2010were analyzed statistically in respect of chemotherapy regimens and drug combination.RESULTS：132inpatients

chemotherapy for 604times，and the incidence of severe ADR was 39.57%（239cases）.The inappropriate choice of chemotherapy regimens for patients with liver or renal dysfunction mainly resulted from the selection of chemotherapeutic drugs（63cases）.The irrational drug combination were mainly seen in combined toxicity between chemotherapeutic drugs and other drugs（205cases），followed by chemotherapy drugs which were mainly metabolized by the liver through cytochrome P4503A4enzyme combined with inhibitor or revulsant（180cases）.CONCLUSION：Inappropriate drug combination is quite common during chemotherapy.Clinical physicians should be familiar with ADR and drug interaction of drug combination.ADR monitoring should be strengthened to promote rational drug use during lung cancer chemotherapy.

Lung cancer chemotherapy；Severe adverse drug reaction；Drug combination

R969.3

C

1001-0408（2011）18-1708-04

Δ上海高校选拨培养优秀教师青年教师科研专项基金（jdy08033）

＊硕士研究生。研究方向：肿瘤药理。电话：021-62807084。E-mail：xxzd666@yahoo.com.cn

#通讯作者：主任药师，博士。研究方向：肿瘤药理。电话：021-62821990-20111。E-mail：jone_zhu@163.com

2010-09-10

2010-12-30）