匹伐他汀对2型糖尿病脂代谢紊乱的调脂作用研究

郭莲，刘维娟，徐伟，栾建芳，罗涌

（重庆三峡中心医院内分泌科，重庆市 404000）

匹伐他汀对2型糖尿病脂代谢紊乱的调脂作用研究

郭莲＊，刘维娟，徐伟，栾建芳，罗涌#

（重庆三峡中心医院内分泌科，重庆市 404000）

目的：研究匹伐他汀对2型糖尿病脂代谢紊乱的调脂作用。方法：80例2型糖尿病脂代谢紊乱患者随机分为对照组与治疗组，各40例，在常规治疗基础上，对照组加用洛伐他汀片，治疗组加用匹伐他汀钙片，疗程12周。考察治疗前、后血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血压（BP）、心率（HR）及体重指数（BMI）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）的变化。结果：2组治疗后TC、TG、LDL-C均较治疗前明显下降（P＜0.05），治疗组的降低程度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组治疗后HDL-C均较治疗前明显提高（P＜0.05），治疗组的升高程度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组治疗后HbA1c、收缩压（SBP）、HR、BMI及AST、ALT均下降，但治疗前、后及治疗后2组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，治疗组GGT升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：匹伐他汀可改善2型糖尿病患者的脂代谢紊乱状态，对血糖、血压、HR、BMI及肝酶谱无明显影响。

匹伐他汀；糖尿病；脂代谢紊乱

脂代谢紊乱是指人体内血脂代谢不平衡，血脂成分出现不适当地增高或降低的状态，通常指总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。大量的研究表明[1]，脂质代谢紊乱可导致全身动脉硬化，与心脑血管事件密切相关，TC、TG、LDL-C、HDL-C等成分的单一或多重改变均可成为冠心病、脑血管意外的独立危险因素。由于存在胰岛素抵抗这块共同“土壤”，脂代谢紊乱在2型糖尿病中非常常见，既是2型糖尿病的重要始发因素，又可成为糖代谢紊乱的继发结果。已有的研究表明，糖尿病合并脂代谢紊乱患者高达50%，主要表现为TG升高、HDL-C降低，TC和LDL-C正常或升高[2]。而高TG和低HDL-C均为独立于LDL-C水平的心脑血管风险的预测因子。因此，脂代谢紊乱是糖尿病患者发生动脉粥样硬化的重要危险因素，可明显增加糖尿病患者的心脑血管等并发症的发生率，调脂治疗则可降低发病风险[3]。为此，临床工作者选择适宜的调脂药在一、二级预防中均显得尤为重要，正日益受到更多研究者的关注。匹伐他汀（Pitavastatin）是一种具有较强3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制作用的新一代他汀类药，由于其几乎不经细胞色素P450同工酶（CYP）代谢（即CYP非代谢型药动学特点），在药动学上有别于其他他汀类药。鉴于该药在糖尿病脂代谢紊乱患者中的临床研究报道甚少，本文以经典成熟的同类调脂药洛伐他汀作为对照，研究匹伐他汀对2型糖尿病脂代谢紊乱的调脂作用。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2010年1－7月我院内分泌科门诊2型糖尿病伴脂代谢紊乱患者80例，按照1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准确诊为2型糖尿病，按照《2007年中国成人血脂异常防治指南》[4]达脂代谢紊乱诊断标准（TC≥5.18mmol·L－1，或TG≥2.26mmol·L－1，或LDL-C≥4.12mmol·L－1，或HDL-C＜1.04mmol·L－1），均为初诊患者。排除严重肝、肾功能损害者，妊娠期或哺乳期妇女，家族性高胆固醇血症纯合子型患者，正在使用肝素、甲状腺药物治疗及其他影响血脂代谢药物的患者。将患者按照简单随机抽样原则随机分为治疗组与对照组。治疗组40例中，男性21例，女性19例；年龄33～67岁，平均53.88岁；糖尿病病程3～11年，平均6.7年。对照组40例中，男性18例，女性22例；年龄36～66岁，平均53.55岁；糖尿病病程4～15年，平均7.48年。2组临床资料经统计学处理差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

2组患者均予低脂饮食及糖尿病常规治疗，包括饮食、运动指导及根据病情选用口服降糖药或皮下注射胰岛素，按照2007年《中国糖尿病防治指南》要求，达到相应血糖控制目标。在此基础上，对照组加用洛伐他汀片20mg，每日1次；治疗组加用匹伐他汀钙片2mg，每日1次。2组均为睡前服用，疗程12周。治疗中不合用其他调脂药。

1.3 考察指标

治疗前、后检测TC、TG、LDL-C、HDL-C、糖化血红蛋白（HbA1c）、血压（BP）、心率（HR）、体重指数（BMI）及天门冬酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件进行处理。数据以±s表示，计量资料比较采用方差分析，治疗前、后比较用配对t检验，计数资料比较采用卡方检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血脂水平变化

2组治疗前、后血脂水平比较见表1。

由表1可见，2组治疗后TC、TG、LDL-C均较治疗前明显下降（P＜0.05），治疗组的降低程度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组治疗后HDL-C均较治疗前有明显提高（P＜0.05），治疗组的升高程度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组治疗前、后血脂水平比较（mmol·L－1，±s）Tab1 Comparison of blood lipid levels in two groups before and after treatmen（tmmol·L－1，±s）

表1 2组治疗前、后血脂水平比较（mmol·L－1，±s）Tab1 Comparison of blood lipid levels in two groups before and after treatmen（tmmol·L－1，±s）

与对照组比较：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

治疗后2.52±0.23＊3.00±0.298.125.6×10-12组别治疗组对照组t值P值例数4040TC TG HDL-C治疗前0.99±0.140.97±0.12-0.690.49治疗前5.78±0.565.77±0.54-0.080.93治疗后3.91±0.31＊4.37±0.395.761.59×10-7治疗前3.24±0.733.25±0.620.070.95治疗后2.39±0.66＊2.97±0.584.226.56×10-5治疗后1.12±0.09＊1.04±0.10-3.802.83×10-4 LDL-C治疗前3.77±0.313.82±0.330.730.46

2.2 调脂效率比较

2组调脂效率比较见表2。

由表2可见，与对照组比较，治疗组TC、LDL-C、TG、

HDL-C的调脂程度均升高，2组差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 HbA1c、收缩压（SBP）、HR、BMI变化

表2 2组调脂效率比较Tab2 Comparison of lipid-regulating efficiency of two groups

2组治疗前、后HbA1c、SBP、HR、BMI比较见表3。

表3 2组治疗前、后HbA1c、SBP、HR、BMI比较（±s ）Tab3 Comparison of HbA1c，SBP，HR and BMI in two groups before and after treatmen（t±s ）

表3 2组治疗前、后HbA1c、SBP、HR、BMI比较（±s ）Tab3 Comparison of HbA1c，SBP，HR and BMI in two groups before and after treatmen（t±s ）

组别治疗组对照组t值P值例数4040HbA1c/%治疗前6.48±0.466.46±0.47-0.190.85SBP/mmHg治疗前137.88±9.39137.6±7.78-0.140.89HR/（次/min）治疗前74.43±3.7973.35±4.05-1.230.22治疗后6.36±0.546.40±0.510.340.73治疗后136.48±7.41136.5±6.710.020.99治疗后72.85±3.6772.83±3.55-0.030.98BMI/kg·m-2治疗前23.54±1.0823.45±1.10-0.390.70治疗后23.04±0.9323.07±0.940.140.89

由表3可见，2组治疗后HbA1c、SBP、HR及BMI均下降，但治疗前、后及治疗后2组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 AST、ALT、GGT变化

2组治疗前、后AST、ALT、GGT比较见表4。

表4 2组治疗前、后AST、ALT、GGT比较（U·L－1，±s ）Tab4 Comparison ofAST，ALT，GGT in two groups before and after treatment（U·L－1，±s ）

表4 2组治疗前、后AST、ALT、GGT比较（U·L－1，±s ）Tab4 Comparison ofAST，ALT，GGT in two groups before and after treatment（U·L－1，±s ）

组别治疗组对照组t值P值例数4040AST ALT GGT治疗前30.72±6.2030.47±6.61-0.170.86治疗后28.17±5.4728.05±6.31-0.090.92治疗前26.8±6.7627.12±7.260.210.84治疗后26.15±6.1326.05±6.70-0.070.94治疗前28.35±8.5328.7±7.220.200.84治疗后29.22±8.5628.17±8.61-0.550.59

由表4可见，与对照组比较，治疗组GGT升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗后AST、ALT均下降，但治疗前、后及治疗后2组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

糖尿病的发病基本环节是胰岛素缺乏和胰岛素抵抗，由于体内胰岛素作用减退，对激素敏感性脂肪酶（HSL）的抑制作用相应减弱，使得脂肪组织迅速分解，大量的游离脂肪酸释放入血，进入肝细胞内被合成为富含TG的极低密度脂蛋白（VLDL），VLDL的增多又导致LDL生成的增加。同时，TG水平的升高激活了胆固醇酯转移蛋白（CETP）的活性，使TG与胆固醇在VLDL、HDL和LDL中交换增强，导致LDL和HDL的TG含量增加而胆固醇含量减少，而富含TG的HDL和LDL极易被肝酯酶（HL）水解，形成大量小体积的HDL/LDL颗粒，即sHDL和sLDL。sHDL可通过肾迅速地被代谢，但sLDL与LDL受体的亲和力降低，不易被正常的代谢途径清除，而易被修饰成具有更强致动脉粥样硬化作用的氧化型LDL（ox-LDL）。因此，2型糖尿病患者脂代谢异常主要表现为TG升高，HDL-C降低，LDL-C虽正常或升高，但其中sLDL明显升高[5，6]。英国一项著名的前瞻性糖尿病研究（UKPDS）就发现，在2型糖尿病早期阶段就存在着较明显的脂代谢紊乱，随着病程的进展，血脂紊乱会愈来愈突出。国内报道，2型糖尿病血脂紊乱发病率高达65%[7]，正因为此，糖尿病患者的心脑血管事件发生风险及残留事件风险均明显高于非糖尿病患者[8]。在以上致病因素中，LDL-C被公认为是最重要的致动脉粥样硬化的因素[9]，LDL-C每降低1mmol·L－1，主要冠脉事件的发生率就可显著降低23%；另外，糖尿病患者动脉粥样硬化还有TG升高和HDL-C降低的强势参与[1]，在动脉粥样硬化和心脑血管事件中起了推波助澜的作用，三者均是2型糖尿病患者血脂控制的重要目标。

他汀类药是目前临床上应用最广泛的调脂药物之一，能通过抑制细胞内胆固醇合成早期过程中的限速酶（HMG-CoA还原酶）的活性，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，抑制VLDL的合成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低LDL水平，故他汀类药能显著降低血TC和LDL-C水平[10]，是公认冠心病、高血压及脑血管病的一、二级预防药。目前常用的他汀类药有洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀等，在降低血TC和LDL水平方面都有较好作用。但对于2型糖尿病脂代谢紊乱中较为突出的高TG、低HDL-C现象，已有的他汀类则作用相对较弱，不能收到满意效果。对于这部分患者，临床上往往会先考虑用贝特类调整TG、HDL-C到一定水平后，再使用他汀类药，但此法对TC和LDL-C控制力度又相对滞后。匹伐他汀是以钙盐形式存在的新型HMG-CoA还原酶抑制剂，在药动学上与其他他汀不尽相同，药理作用广泛，且因用量少，作用强而被称为“超级他汀”，具有抗动脉粥样硬化[11]、促进血管新生[12]、抗炎作用和不依赖其调脂特性的促进缺血组织血流恢复的作用。本研究观察到，匹伐他汀在治疗12周后，不仅能很好地表现出他汀类药的降脂特点，如TC值降低（32.4%vs.24.2%）、LDL-C降低（33.2%vs.21.5%），明显优于洛伐他汀，而且对于糖尿病脂代谢紊乱所特有的高TG、低HDL-C状态的作用则较其他同类明显突出，可使TG降低（26.2%vs.8.6%）、HDL-C上升（13.1%vs.7.2%），这与文献报道也基本一致[11]。在本研究中，未发现匹伐他汀对HbA1c、BP、HR及BMI有不利影响，虽差异无统计学意义，但以上指标均有不同程度下降，提示该药可能存在调脂以外的额外益处，还有待进一步深入研究。在安全性方面，既往文献报道[13]，CYP代谢型他汀类药有肝损害、肌病或横纹肌溶解症并发症风险，而匹伐他汀属CYP非代谢型他汀类，主要的排泄路径是肝肠循环，经粪排泄[14]，理论上较为安全。研究结果也证实如此，其对常见肝酶谱几乎无影响，与对照组的耐受性一致（P＞0.05）。因此，匹伐他汀可作为治疗糖尿病脂代谢紊乱的较好选择。本文仅考察了匹伐他汀在糖尿病患者中的调脂情况，故其对其他血脂相关性疾病的调脂作用还有待进一步研究。

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Clinical Study of Pitavastatin in the Treatment of Type 2Diabetes Dyslipidoses

GUO Lian，LIU Wei-juan，XU Wei，LUAN Jian-fang，LUO Yong
（Dept.of Endocrinology，Chongqing Three Gorges Central Hospital，Chongqing 404000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of pitavastatin in the treatment of type 2diabetes dyslipidoses.METHODS：80patients with type 2diabetes dyslipidoses were randomly divided into control group and treatment group with each group of 40cases.On the basis of conventional treatment，control group was additional treated with Lovastatin tablets，and treatment group was treated with Pitavastatin tablets for 12weeks.The changes of blood cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C），HbA1c，blood pressure（BP），heart rate（HR），body mass index（BMI），aspartate transaminase（AST），alanine amiotransferase（ALT）and γ-glutamyl transpeptadase（GGT）were observed before and after treatment.RESULTS：The levels of TC，TG，LDL-C were all decreased in two groups after treatment（P＜0.05）.The decrease of TC，TG and LDL-C levels in treatment group was more significant than in control group，there was significant difference（P＜0.05）.The level of HDL-C in two groups was increased significantly after treatment（P＜0.05），especially in treatment group.There was significant difference（P＜0.05）.The levels of HbA1c，SBP，HR，BMI，AST and ALT were all decreased in two groups after treatment，but there was no significant difference between 2groups before and after treatment（P＞0.05）.Compared with control group，the level of GGT in treatment group was increased，but there was no significant difference（P＞0.05）.CONCLUSION：Pitavastatin can improve types 2diabetes dyslipidoses，and has little effect on blood glucose，BP，HR，BMI，and enzyme spectrum of liver.

Pitavastatin；Diabetes；Dyslipidoses

R587.1；R969.4

A

1001-0408（2011）18-1696-03

＊主治医师。研究方向：增龄性代谢性疾病。电话：023-58103142。E-mail：guolian210@yahoo.com.cn

#通讯作者：副主任医师。研究方向：内分泌与代谢性疾病。电话：023-58103736。E-mail：yuyuanly@126.com

2010-11-15

2011-03-03）