雷米芬太尼及其主要代谢物雷米芬太尼酸在术后镇痛患者中的药动学研究

雷米芬太尼及其主要代谢物雷米芬太尼酸在术后镇痛患者中的药动学研究

卢红文1＊，刘 丽2，张军龙1，陈旭照1，秦3，谢 芬

（11.苏州大学附属第四医院，无锡市214062；2.江南大学信息工程学院，无锡市 214122；3.江南大学食品科学与技术国家重点实验室，无锡市 214122）

目的：研究雷米芬太尼（R）及其体内的主要代谢产物雷米芬太尼酸（RA）在开胸手术后镇痛患者中的药动学，为临床合理安全用药提供依据。方法：20例成年患者纳入本项研究，其中包括肾功能正常者10例（CLcr（72.1±11.5）mL·min－1，n＝10），中/重度肾功能损害者10例（CLcr（27.9±14.7）mL·min－1，n＝10）。R静脉滴注速度为6µg·kg－1·h－1，持续72h，用药后收集72h内的桡动脉血样本，计算药动学参数。结果：R的药动学在正常组与中/重度肾功能损害组间无显著性差异；在中、重度肾功能损害组，RA的肾清除率下降为正常组的约25%（（41.2±16.1）vs.（157±19.5）mL·h－1·kg－1，P＜0.001）。R血药浓度达到稳态时，中/重度肾功能损害者对R的代谢比大约为正常者的8倍（（115±39.3）vs.（14.3±5.4），P＜0.001）。在中/重度肾功能损害者体内，RA的最高浓度接近200ng·mL－1，但未达到产生阿片类药效的血药浓度。结论：肾功能状态对R药动学参数无显著影响；但肾功能受损时，RA在体内易产生蓄积。

雷米芬太尼；雷米芬太尼酸；肾功能损害；药动学

雷米芬太尼是阿片受体激动药，药效强、起效迅速，易被血液和组织中的非特异酯酶水解为雷米芬太尼酸而失去活性[1]，其消除基本不依赖肝肾功能[2]。这种非器官依赖性代谢的消除方式，对有肝肾功能的损伤的患者是有益的，特别是那些需要长时间和高剂量使用阿片类镇痛药的患者，可较安全地使用而无蓄积的风险。雷米芬太尼的主要代谢产物雷米芬太尼酸主要经肾脏排出体外，在肾功能严重受损时（肌肝清除率（CLcr）＜10mL·min－1），瑞芬太尼酸在体内易产生蓄积[2]。本研究针对术后镇痛患者持续滴注雷米芬太尼72h，考察雷米芬太尼酸在体内的蓄积程度及所产生的潜在用药安全问题，并对雷米芬太尼和雷米芬太尼酸在术后镇痛患者中的药动学进行研究。

1 材料

1.1 仪器

Platform ZMD 4000液-质联用仪，含Mass lynx 410分析软件（美国Waters公司）；B180型低速自动平衡离心机（安新县白洋离心机厂）；QL2901涡旋混合器（江苏海门市麒麟医用仪器厂）.；LU2418H低温离心机（厦门安普利生物工程有限公司）。

1.2 试药

雷米芬太尼对照品（湖北宜昌人福药业，批号：080602，含量：100.11%）；注射用盐酸雷米芬太尼灭菌粉末（湖北宜昌人福药业，含量：1mg）；1，2-二氯丁烷、甲醇为色谱纯，磷酸氢二钠、乙酸铵为国产分析纯，试验用水为去离子水。空白全血由无锡市血站提供。

2 方法

2.1 方案设计

2.1.1 病例选择：选择开胸手术的成年男性或女性，正常肾功能者和肾功能损害患者各10例，年龄≥18岁，女性排除哺、孕期，体重＝标准体重（100±15）%，患者情绪稳定，焦虑自评量表（SAS）评分应为2～4分。本研究按照临床试验要求，经伦理委员会批准，并让受试者签署知情同意书。试验开始时的肾功能入选标准：正常者，CLcr≥60mL·min－1；中/重度肾功能损害者CLcr＜50mL·min－1。患者基本情况见表1。

表1 患者基本情况Tab1 General information of patients

2.1.2 样本：采集与处理：用枸橼酸抗凝管采集桡动脉血2mL（采集时间点为雷米芬太尼滴注开始前以及滴注开始后5、15、30min及1、2、4、8、24、40、56、72h），冷冻保存。

2.2 血药浓度分析方法

全血中的雷米芬太尼和雷米芬太尼酸的浓度由液-质联用法进行测定分析[4，5]。经考察，雷米芬太尼、雷米芬太尼酸血药浓度分别在0.5～100.0ng·mL－1（r＝0.9995）、1～300ng·mL－1（r＝0.9991）范围内线性关系良好，日内、日间RSD均＜10%，提取回收率分别为99.25%～100.78%、80.29%～83.65%，方法回收率分别为98.67%～100.41%、97.76%～100.95%。最低检测限分别为0.5、1ng·mL－1。符合生物样品分析要求。

2.3 药动学分析方法

用基于人工免疫网络优化药动学参数（PKAIN）算法[6]对药动学参数进行优化。用NONMEM对数据进行处理，雷米芬太尼和雷米芬太尼酸的代谢符合三室模型（见图1），得到以下微分方程：dR1/dt＝ko/V－（R1k12），dM2/dt＝（R1k12）－（M2k23）+（M3k32）－（M2k20），dM3/dt＝（M2k23）－（M3k32）。k12＝CL/V，k20＝CLm/Vm1，k23＝Qm/Vm1，k32＝Qm/Vm2。主要参数：R1表示雷米芬太尼在一室的浓度；M2、M3表示雷米芬太尼酸在二室和三室的浓度；ko表示雷米芬太尼滴注速率；V表示雷米芬太尼在一室的分布容积；k12表示雷米芬太尼的消除速率常数（假定所有的母体药物完全转化为代谢产物）；CL表示雷米芬太尼清除率，CLm表示雷米芬太尼酸清除率，Vm1表示雷米芬太尼酸中央室分布容积，Qm表示雷米芬太尼酸中央室清除率，Vm2表示雷米芬太尼酸外周室分布容积；t1/2表示雷米芬太尼消除半衰期，t1/2＝ln2/k12；M（t）表示雷米芬太尼酸消除半衰期，M（t）＝Ae－αt+Be－βt，可简化为：t1/2mk20＝ln2/k20。

图1中，一室是雷米芬太尼，二、三室是雷米芬太尼酸。k0是雷米芬太尼恒定给药速率常数，k12、k20是雷米芬太尼和雷米芬太尼酸一室消除速率常数，k23、k32是雷米芬太尼酸二、三室速率常数。

上述分析是基于雷米芬太尼完全转化为雷米芬太尼酸的假设，依据文献报道95%～98%的雷米芬太尼转化为雷米芬太尼酸经肾排泄[2]，这种假设对参数的估算不会造成显著性偏差。

2.4 统计学分析

图1 雷米芬太尼及其主要代谢产物雷米芬太尼酸在人体内的代谢过程Fig1 Metabolism process of remifentanil and its metabolite RAin human body

药动学参数分为正常组及中/重度肾功能损害组，所有统计分析由SPSS13完成。

3 结果

3.1 药-时曲线

在滴注开始时，雷米芬太尼的血药浓度立即上升，当减速或停止滴注时血药浓度迅速下降。雷米芬太尼及其主要代谢产物雷米芬太尼酸药-时曲线见图2。

图2 雷米芬太尼及其主要代谢产物雷米芬太尼酸药-时曲线A.雷米芬太尼；B.雷米芬太尼酸Fig2 Plasma concentration-time curves of two groupsA.remifentanil；B.remifentanil acid

当雷米芬太尼开始滴注时，雷米芬太尼酸的浓度逐渐升高，雷米芬太尼酸的浓度的最大值出现在雷米芬太尼滴注速率开始下降的时候，表明在雷米芬太尼恒速滴注时，雷米芬太尼酸在体内逐渐蓄积。当雷米芬太尼滴注速率改变时，雷米芬太尼酸的变化不是很明显。当中止雷米芬太尼滴注时，从两组患者样本资料分析得到，雷米芬太尼酸在正常组中以二阶指数消除，而在中/重度肾功能者中以一阶指数消除（如图2B所示）。随着雷米芬太尼的滴注，雷米芬太尼酸的浓度在中/重度肾功能损害组中比在正常组中高得多。持续滴注雷米芬太尼时，体内雷米芬太尼和雷米芬太尼酸的血药浓度均无下降趋势。

3.2 药动学参数

2组患者主要药动学参数见表2、表3。

表2和表3说明，雷米芬太尼的CL和V，正常者比中/重度肾功能损害者明显低，但个体差异较大。t1/2在肾功能严重受损时，约为正常时的2倍。雷米芬太尼酸中位t1/2mα中/重度肾功能损害者大约是正常者的7倍。中位代谢比正常者大约为中/重度肾功能损害者的8倍。雷米芬太尼酸的CLm，中/重度肾损害者大约为正常者的25%。Vml两组无显著性差异（P＞0.05）。在2组中无统计学差异（P＞0.05），与文献报道一致[2]。雷米芬雷米芬太尼中位CL、V、t1/2太尼酸中位CLm：中/重度肾功能损害组比正常组有显著减少，分别为（41.2±16.1）和（157±19.5）mL·h－1·kg－1，2组损害有显著性差异（P＜0.001）。CLm与CLcr/体重两者之间呈线性相关（见图3）。

表2 一室模型时2组术后镇痛患者主要药动学参数Tab2 Main pharmacokinetic parameters of postoperative analgesia patients in one-compartment model

表3 二、三室模型时2组术后镇痛患者主要药动学参数Tab3 Main pharmacokinetic parameters of postoperative analgesia patients in two or three-compartment model

图3 CLm与CLcr/体重线性关系Fig3 Linear relationship of CLm with CLcr/WT

雷米芬太尼酸中位消除半衰期，由t1/2m估算，正常组为（2.36±0.59）h，中/重度肾功能损害组为（16.7±3.6）h，比正常组显著性延长。由于采用了不同的室模型，半衰期间的比较未进行严格的统计学检验，但统计分析的结果能够解释下面的作用机制：在肾功能损害患者中，雷米芬太尼酸的CLm下降，在药动学方面，雷米芬太尼酸由二室移入一室速率随肾功能的受损度的增加而减慢。本研究中肾功能损害者的雷米芬太尼酸消除半衰期t1/2mα约为正常肾功能者的7倍，而终末消除半衰期t1/2mβ不变。因此，可以进一步说明，肾功能受损更严重的患者，t1/2mα进一步延长，两相不再有区别，文献报道[2]的严重肾功能损害的患者雷米芬太尼酸的半衰期增加20倍就可得到较好的解释。本研究显示中/重度肾功能损害者雷米芬太尼酸的消除半衰期随肾功能损害程度的增加而延长。

3.3 统计学分析

统计分析2组患者的药动学数据，结果显示，2组患者的代谢比，雷米芬太尼酸的CLm、t1/2mαvs.t1/2mk20），均有极显著性差异（P＜0.001），详见表4。

表4 2组患者药动学参数的统计学比较Tab4 Comparison of statistics of pharmacokinetic parameters between two groups

4 讨论

雷米芬太尼和雷米芬太尼酸cmax和AUC0～∞主要受雷米芬太尼滴注速率和滴注持续时间的影响，并跟患者的药动学类型有关。当雷米芬太尼滴注速率达稳态时，代谢比预示雷米芬太尼酸的比例。中位代谢比在正常组为14.3，与文献报道的17.0相近；代谢比在中/重度肾功能损害者组为115，如果代谢产物完全被统计，这种差异会更大。

一、二、三室模型在文献中已被用于人体的雷米芬太尼药动学研究。而有研究认为雷米芬太尼酸的药动学是一室模型，健康人的t1/2为1.5h[2]。雷米芬太尼酸在中/重度肾功能损害者中用单室模型来描述是合适的。本研究数据说明雷米芬太尼代谢可用一室模型来描述。雷米芬太尼酸在正常组以二阶指数方式消除，表明其属二室模型，具有较长的终末半衰期。本研究可以明显的观察到1个终末相，这一终末相明显不受肾功能的影响，大约占曲线下面积的25%。说明可能有一个较慢的平衡分布，这可能是后来速率受限的原因。因此，三室（正常肾功能）和二室（中/重度肾功能损害者）模型用来描述母药和代谢物药动学是适当的。

综上所述，雷米芬太尼的药动学在正常组和中/重度肾功能损害者组之间无显著性差异；雷米芬太尼酸的CLm在中/重度肾功能损害者组为肾功能正常组的25%，其代谢比在中/重度肾损害组增加8倍。中/重度肾损害者其体内雷米芬太尼酸的稳态浓度50倍以上于雷米芬太尼浓度，但此浓度不足以产生有临床意义的阿片类药效。

[1] Kabbaj M，Varin F.Simultaneous solid-phase extraction combined with liquid chromatography with ultraviolet absorbance detection for the determination of remifentanil and its metabolite in dog plasma[J].J Chroma B，2003，783（1）：103.

[2] Liu L，Zhou SD，Lu HW，et al.Parameter optimization of pharmacokinetics based on artificial immuiie network[J].Applied Mathematics and Mechanics，2008，29（4）：496.

Pharmacokinetic Study of Remifentanil and Its Main Metabolite Remifentanil Acid in Postoperative Analgesia Patients

LU Hong-wen，ZHANG Jun-long，CHEN Xu-zhao，XIE Fen
（The Fourth Affiliated Hospital of Soochow University，Wuxi 214062，China）
LIU Li
（School of Information Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）
QIN Fang
（State Key Laboratory of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）

OBJECTIVE：To study pharmacokinetics of remifentanil（R）and its main metabolite remifentanil acid（RA）in postoperative analgesia patients underwent open-heart surgery，so as to provide reference for rational use of drug in the clinic.METHODS：20adult patients were included，invovling 10patients with normal renal function（CLcr（72.1±11.5）mL·min－1，n＝10）and 10patients with moderate/severe renal impairment（CLcr（27.9±14.7）mL·min－1，n＝10）.Remifentanil was infused for 72h at rate of 6µg·kg－1·h－1.Radial artery blood sample within 72h were collected after administration and pharmacokinetic parameters were calculated.RESULTS：The pharmacokinetics of remifentanil had no significance between normal group and moderate/severe renal impairment group.RA clearance rate of moderate/severe renal impairment group was reduced to about 25%than that of the normal group（（41.2±16.1）vs.（157±19.5）mL·kg－1·h－1，P＜0.001）.Metabolic ratio of RA in moderate/severe renal impairment group under the condition of remifentanil concentrations at steady state was approximately eight-fold higher than in normal group（（115±39.3）vs.（14.3±5.4），P＜0.001）.Maximum level of RA approached 200ng·mL－1in moderate/severe renal impairment group，which wasn’t associated with the prolongation of μ-opioid effects.CONCLUSION：Renal function of patients doesn’t affect pharmacokinetic parameters of remifentanil.But RA accumulates in patients with moderate/severe impairment.

Remifentanil；Remifentanil acid；Renal impairment；Pharmacokinetics

R971+.1；R969.1

A

1001-0408（2011）18-1678-03

＊副主任药师。研究方向：临床药学、药动学。电话：0510-88682959。E-mail：lhwjswx@yahoo.com.cn

2010-07-06

2010-11-10）