那格列奈对新发2型糖尿病糖脂代谢的影响

刘泽林，刘斯佳

(暨南大学第二临床医学院内分泌科，广东 深圳 518020)

2型糖尿病是一种威胁人类身体健康的疾病，主要危害在于其所引起的各种急慢性并发症，如冠心病、心力衰竭、脑卒中和肾病等。积极有效控制血糖水平，是减少并发症的方法之一。那格列奈快速恢复患者胰岛素早时相分泌，有效控制餐后血糖，但早时相胰岛素的恢复能否对患者的血脂水平产生影响，目前国内报告并不多。本研究试图应用那格列奈(唐力)治疗新发2型糖尿病，观察治疗前后血糖及血脂水平的变化，探讨那格列奈对新发2型糖尿病糖脂代谢的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象:所选病例均为本院门诊2009年9月至2010年7月新诊断2型糖尿病患者，入选标准:新发，确诊为2型糖尿病，诊断标准参照WHO 1999年糖尿病诊断标准，未用过降糖药物，也无其它慢性疾病史，糖化血红蛋白6.8%。排除标准:1型糖尿病或合并严重的糖尿病急慢性并发症(如糖尿病酮症或酮症酸中毒、冠心病、心力衰竭、脑卒中和糖尿病肾病)，复治的2型糖尿病，肝肾功能严重受损(谷丙转氨酶、谷草转氨酶大于正常上限2倍以上;肌酐大于145umoL/L)，糖化血红蛋白14%。共入选患者52例，其中男28例，女24例，年龄(49±11.26)岁。

1.2 方法:采用诺华公司生产的那格列奈治疗52例新发2型糖尿病，在糖尿病饮食和适当运动的基础上，那格列奈每次120mg，每天3次，餐前服用。每1－2周复查血糖一次。治疗前和治疗后16周分别测定空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。血糖、血脂测定采用美国Beckman自动生化分析仪，HbA1c测定采用美国伯乐公司生产的D－10分析仪。

1.3 统计学处理:所有数据采用SPSS13.0统计软件进行分析。数据以均数±标准差(±s)表示，治疗前后数据比较以配对t检验，α=0.05。低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值(LDL/HDL)通过计算得出。

2 结果

治疗后FBG、2hPG、HbA1c较治疗前明显降低，差异具有统计学意义(t值分别为 9.778，11.136，10.392，P＜0.001);CHOL、LDL、LDL/HDL 较治疗前降低，差异有统计学意义(t值分别为 3.108，2.947，3.034，P＜0.05)，TG、HDL治疗前后差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 新发2型糖尿病患者治疗前后血糖血脂谱比较(mmoL/L，±s)

表1 新发2型糖尿病患者治疗前后血糖血脂谱比较(mmoL/L，±s)

注: 治疗前后比较:#FBG、2hPG、HbA1c P ＜0.001，＆CHOL、LDL P ＜0.05，*TG、HDL P ＜0.05

FBG 2hPG HbA1c CHOL TG HDL LDL LDL/HDL治疗前 13.35 ±3.82 15.41 ±4.00 9.82 ±1.91 5.60 ±1.17 2 2.7 ±0.77＆.40 ±1.15 1.26 ±0.33 3.62 ±0.86 3.09 ±1.07治疗后 7.38 ±1.50#9.73 ±1.69#7.05 ±1.05#4.96 ±0.99＆2.31 ±1.02＆1.22 ±0.33*3.36 ±0.60*

整个治疗过程中无一例低血糖发生，也无其它副反应，如恶心呕吐、腹泻、肝肾功能受损和过敏反应等。

3 讨论

那格列奈(唐力)是目前唯一源于氨基酸(D一苯丙氨酸)的胰岛素促泌剂，其结构中不含磺脲基团。它在作用上有四个特点:①那格列奈与磺脲类药物作用机制相似，通过阻断胰岛B细胞上的KATP通道，抑制细胞内K+外流，细胞膜去极化，使钙通道(VDCC)开放，钙离子内流，从而刺激胰岛素分泌。②那格列奈具有“快开一快闭”的作用机制，起效迅速，与受体的结合时间只有2s，快速解离，作用短暂，而其它降糖药如瑞格列奈和格列本脲与受体的结合时间长达3 min。除此之外，那格列奈促胰岛素分泌作用还具有血糖依赖性，随着血糖的降低，促胰岛素分泌作用减弱［1］。③Terao Shiba［2］报道那格列奈能模拟正常的早时相胰岛素分泌，并观察到在空腹胰岛素水平下降的同时FBG水平也下降，而磺脲类药物则持续提高胰岛素水平(包括空腹水平)。因此，那格列奈增加胰岛素第一时相分泌同时，不增加胰岛素总分泌量，提高了胰岛素的作用效率，使单位胰岛素发挥最大作用。④动物实验证明:那格列奈可增加小鼠胰岛细胞数量，促进其增生，防止其凋亡，保护胰岛细胞功能［3］。

胰岛素分泌的第一时相的缺失直接导致餐后高血糖。正常人胰腺B细胞对葡萄糖的反应是双相性的。第一时相分泌峰值见于餐后3－5min，10min内消失，胰岛索分泌的第二时相始于负荷葡萄糖后10－20min，可持续数小时。胰岛素第一时相分泌在启动靶组织，尤其是肝脏摄取葡萄糖方面起重要作用。当这种“启动”过程缺失时，就出现急性高血糖。胰岛素分泌的第一时相是决定餐后血糖的主要因素，其作用为:①抑制肝脏内源性葡萄糖产生。②增加肝脏、肌肉、脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取。③抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸浓度。④减少细胞炎症因子表达。2型糖尿病餐后血糖的异常升高，不仅可以直接作用于血管内皮细胞，同时增加餐后氧化应激反应，增加炎症介质的产生和血液高凝状态。餐后1h血糖或2hPG升高是2型糖尿病患者大血管并发症的独立危险因素，2hPG增高可以增加冠心病的死亡率。因此，对于2型糖尿病的药物治疗，首先要考虑的就是改善胰岛素分泌和血糖升高不相匹配的这种情况。而那格列奈改善胰岛素分泌模式，恢复生理性一相分泌，改善二相高代偿，使胰岛素分泌高峰重新与血糖高峰相匹配，在有效降低餐后血糖的同时减轻B细胞的负荷，减少并发症的发生。

本研究显示应用那格列奈16周之后FBG、2hPG、HbA1c较治疗前明显降低，具有显著统计学差异，这说明那格列奈不仅能有效的控制餐后血糖，显著降低HbA1c(16周降低幅度达2%以上)，同时对FBG也有效。分析可能餐后血糖的降低同时也带来降低FBG的益处。并且，所有受试者中未发生一例低血糖，也无明显其它副作用，与临床实践和其它文献资料相符，提示那格列奈在控制血糖方面是一种安全、有效的药物。

已有动物实验证实:那格列奈可降低糖尿病鼠血中TG［4］。Hong Wei Gao研究提示应用那格列奈治疗新诊断的2型糖尿病患者，可增加其血中HDL水平，降低LDL水平，但对TG、CHOL影响不大［5］。其原因尚不明确。推测那格列奈促使胰岛素第一时相分泌尚不足以改善胰岛素抵抗，从而降低TG。

近年认为LDL/HDL比LDL、HDL更能反映患者发生心脑血管疾病的危险性。据汪萍等研究认为LDL/HDL是冠心病的重要危险因素且优于单项指标［6］。

本研究提示那格列奈可降低新发2型糖尿病患者血中CHOL、LDL和LDL/HDL水平，但不能升高HDL，降低TG，此结果与Hong Wei Gao研究结果稍有不同，具体原因尚不明。可能与那格列奈上调巨噬细胞和肝脏中ABCG1及SR－BⅠ表达有关。

总之，本研究进一步证实:那格列奈不仅能有效控制餐后血糖，FBG，HbA1c，防止糖尿病微血管病变和大血管病变的发生;同时由于其快速恢复胰岛素第一时相分泌，因此在一定程度上抑制肝脏内源性葡萄糖产生，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸浓度，减少细胞炎症因子表达，这些都有利于改善患者血脂谱和餐后高血糖炎症状态，可能对防止心脑血管疾病的发生带来额外益处。综上所述，那格列奈不失为一个在治疗2型糖尿病方面作用全面、疗效良好、安全实用的药物。

［1］Keilson L，Mather S，Walter YH，et al.Synergistic effects of nateglinide and meal administration on insulin secretion in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Clin Endocrinol Metab，2000，85:1081 －1086.

［2］Shiba T.Improvement of insulin resistance by a new insulin secretagogne，natedinide analysis based on the homeostasis model［J］.Diabetes Research and Clinical Practice，2003，62:87－94.

［3］Kawai J，Ohara － imaizumi M，Nakamichi Y ，et al.Insulin exocytosis in Goto－Kakizaki rat－cell Subjected to longterm glinide or sulfonylurea treatment［J］.Biochen，2008，412:93－101.

［4］Mori Y，Kitahara Y，Miura K，Tajima N.Comparison of voglibose and nateglinide for their acute effects on insulin secretion and free fatty acid levels in OLETF rat portal blood after sucrose loading［J］.Endocrine，2004，23:39 －43.

［5］Hong － wei Gao，Chal Xie，Hai－ Ning Wang，et al.Beneficial metabolic effects of nateglinide versus acarbose in patients with newly － diagnosed type 2 diabetes［J］.Acta Pharmacoc Sin，2007，28(4):534 －539.

［6］汪萍，杨敏，沈霞，等.LDL/HDL的比值对冠脉疾病诊断的意义［J］.上海交通大学学报(医学版)，2006，26:300－303.