血小板增高与非小细胞肺癌患者预后的关系

徐春华 于力克 张 宇

目前，血小板增高对恶性肿瘤患者预后的影响仍存在争议，但越来越多的研究证实，血小板增高是一些恶性实体肿瘤预后不良的独立危险因素，包括妇科恶性肿瘤、肾癌、胃癌等[1～5]。国内研究血小板增高对实体肿瘤患者预后影响的文献不多。国外有研究报道，肿瘤继发的血小板增高在肺癌患者中的发生率为6%～16%，而且发现血小板增高是肺癌初治患者不良预后的独立因素[5，6]。本研究选取我院2000年1月至2005年12月间非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)初治患者492例，回顾性分析血小板增高与患者预后情况，探讨血小板增高对于肺癌患者预后意义。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2000年1月至2005年12月南京市胸科医院住院治疗的492例非小细胞肺癌初治病例进行回顾性分析。所有病例均经病理组织学或细胞学检查确诊，并排除引起血小板数量和功能改变的先天性或获得性疾病影响，且近期无使用影响血小板的药物。492例肺癌患者，其中男性290例，女性202例，年龄28～81岁，平均54.5岁；所有患者中鳞癌300例， 腺癌192例；高分化癌130例， 中分化癌157例，低分化癌205例；TNM分期中， Ⅰ期63例， Ⅱ期100例， Ⅲ期161例， Ⅳ 期168例( 2009年肺癌国际分期修订版)。所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

确诊后选择手术治疗的患者127例，其中肺叶切除患者120例，肿块楔形切除7例，术后均化疗；化疗联合放疗170例；单纯化疗195例。化疗至少2个周期，化疗方案为GP(吉西他宾+顺铂或卡铂)、DP (多西他赛+顺铂或卡铂)、TP (紫杉醇+顺铂或卡铂)等联合方案。原发灶放疗100例，其他部位(脑、骨)放疗95例。

1.3 随访

生存时间定义为从患者最初治疗时间至死亡时间或随访截至的时间，以门诊就诊、电话、邮件和书信方式进行随访，截至时间为2009年12月1日，平均随访时间为34.6个月。获随访者448例，其中364例死亡，84例生存，失访44例，随访率为91.06%。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0软件进行统计学分析，血小板和临床资料特征分析采用χ2检验，生存预后分析采用Kaplan-Meier法进行分析并行Log-rank检验，Cox比例风险模型分析影响生存率的因素。P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 血小板增高发生率

本组492例肺癌患者治疗前血小板计数正常(100×109/L300×109/L)者共99例(20.12%)，血小板低于正常(PLT≤100×109/L)者共11例(2.24%)。高～中分化和低分化血小板增高者发生率分别为16.19%(40/247)和40.41%(59/146)，具有显著性差异(P<0.01)；Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期患者血小板增高发生率分别为13.99%(20/143)和31.60%(79/250)，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 肺癌患者血小板增高与临床资料的关系

血小板增多与临床分期和组织分化相关(P<0.01)；而与年龄、性别和病理类型无关(P>0.05)，见表1。

2.3 临床特征与肺癌预后的关系

患者生存率单因素分析显示：临床分期、组织分化、病理类型、治疗方式和血小板增高显著影响患者生存预后(P<0.05)；而年龄、性别对生存期无显著影响(P>0.05)，见表2。

表1 血小板增高与肺癌患者临床特征分析(例)

表2 不同临床特征肺癌患者生存率比较

2.4 影响肺癌预后因素的分析

采用 Cox比例风险模型对年龄、性别、临床分期、病理分型、组织分化、治疗方式和血小板增高7个因素进行分析，结果提示：临床分期、治疗方式及血小板增高是影响肺癌预后的独立危险因素，而年龄、性别、病理类型和组织分化并非肺癌的独立预后因素，见表3。

3 讨论

目前越来越多的研究发现，肿瘤继发血小板增高在恶性实体肿瘤患者中有着较高的发生率，而且是不良预后的独立危险因子。国外报道，恶性肿瘤继发血小板增高在妇科恶性肿瘤中的发生率为9.5%～35%[1]；在肾癌中为14%～57%[2，3]；在胃癌中为11.4%[4]；在肺癌中为6%～16%[5，6]。国内有研究报道血小板增高在肺癌患者中的发生率为31.5%～35.3%[7，8]。在本研究492例肺癌患者中，血小板增高发生率为20.12%，基本与国内外报道一致。

Pedersen等报道[9]，对于那些影像学怀疑肺癌的患者，血小板升高对肺癌诊断的敏感性为57%，特异性为92%，而且病期越晚血小板升高越明显。血小板增多者按病理类型分类，在未分化癌中发生率最高，亦提示分化程度越低血小板相对越高，血小板升高在其他组织类型肺癌之间没有显著的差别。本研究结果发现，血小板增高与年龄、性别及病理类型无显著相关性，而与组织分化及临床分期存在显著相关性，这与相关报道基本一致。

Pedersen等[10]研究认为血小板增高者预后不良，生存期明显低于血小板正常者，血小板增高有可能作为病情估计及判断预后的参考指标。本研究的单因素分析结果显示，血小板未升高的患者1、3、5年生存率高于血小板增高患者，两者有着显著的差异。单因素分析显示年龄与性别不是肺癌患者生存的影响因素。将单因素分析有统计学意义的因素纳入多因素分析显示，患者临床分期、治疗方式以及血小板增高是影响肺癌患者预后的独立因素，而病理类型及组织分化在本组病例中显示其对肺癌患者生存的影响低于临床分期、治疗方式和血小板增高。由此可知，血小板增高是肺癌患者不良预后的独立因素。

目前血小板增多影响肺癌患者预后的机制尚不清楚，可能机制是：血小板的增加加快了肿瘤细胞的生长和转移，并且对肿瘤血管生长也有促进作用。Verheul等[11]研究证实，活化的血小板分泌的生长因子在肿瘤的血管生成过程中起着关键的作用。血小板功能的降低可导致肿瘤转移大幅减少，血小板活化有助于肿瘤的转移播散，而且能提高循环中肿瘤细胞的生存能力[12]。血小板表面配体与瘤栓发生作用，而有利于肿瘤细胞黏附于血管内皮，进而发生转移。不仅肿瘤细胞可以分泌VEGF，启动的血小板也可以释放，研究证明肿瘤患者血中VEGF的浓聚与血小板计数高度相关[13]。

综上所述，NSCLC 患者血小板增高是病情进展的直接原因，还是癌细胞分泌或免疫反应所致结果，仍需要我们对其机制进一步深入研究。但是，从本研究结果看，肺癌患者继发血小板增高确实是其不良预后的独立因素，可以作为肺癌患者病情预后评估的参考之一。

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