吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类或紫杉类治疗后转移性乳腺癌的疗效观察

饶智国 高建飞 章必成 杨 波 刘 健 余丽芳

乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年有超过40万人死于乳腺癌[1]。在乳腺癌的新辅助治疗和辅助治疗时，紫杉类或蒽环类成为最有活性，也是近年来国内使用最多的化疗药物。紫杉类或蒽环类药物在不断提高新辅助化疗及术后辅助化疗的疗效、无病生存率(disease-free survival)和总生存率(overall survival，OS)[2～4]同时，由于在辅助治疗时的大量使用，当出现乳腺癌复发或转移时，很多肿瘤就对紫杉类或蒽环类药物出现抵抗。为此，我们采用吉西他滨(GEM)联合顺铂(DDP)治疗辅助治疗中已用过紫杉类或蒽环类药物的复发转移性乳腺癌，观察其对患者的疗效影响。

1 资料与方法

1.1 入组标准

本组患者原发灶均行乳腺改良根治术或根治术，均经病理学诊断，既往辅助化疗均使用过含蒽环类和(或)紫杉醇药物行。复发或转移灶经CT或MRI及骨扫描确诊。复发转移后均未行化疗。所有患者具有可测量和可评价的病灶，预计生存期>3个月。

1.2 一般资料

符合入组条件的86例为2004年6月至2008年6月我院住院患者，均为女性，平均年龄49岁(32～68岁)，KPS评分≥70分。治疗前查血常规、肝肾功能、尿常规；治疗后每周查血常规1次，连续2周；治疗后2周内查肝肾功能1次，肝肾功能不正常者，以后每2周复查1次直至恢复正常。其中淋巴结转移19例，胸壁皮肤转移10例，骨转移24例，肝转移32例，肺转移30例，脑转移3例；受累单个器官59例，2个及以上器官27例；既往治疗使用过蒽环类46例，紫杉类11例，紫杉类+蒽环类29例；三阴乳腺癌19例，非三阴乳腺癌67例；绝经前50例，绝经后36例。

1.3 治疗方法

采用GP(GEM+DDP)方案：国产吉西他滨(泽菲，江苏豪森药业股份有限公司)1000 mg/m2，静脉滴注，30～60 min滴完，分别于第1天和第8天滴注；顺铂 25 mg/m2，第1～3天静脉滴注， 21 d为1个周期。连续给予2个周期治疗后评价疗效和不良反应。化疗前给予盐酸托烷司琼止吐治疗，出现骨髓抑制给予重组人粒细胞刺激因子皮下注射升白细胞治疗或白介素-11(IL-11)升血小板等治疗。

1.4 不良反应疗效评价

不良反应按照WHO抗癌药物毒性评价标准进行判定，每周复查血常规、肝肾功能。2个周期后复查，进行近期疗效评价，依据实体瘤评价标准(RECIST)[5]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率(RR)为CR+PR。

1.5 统计学分析

疾病进展时间(TTP)指从化疗开始至客观证据表明疾病进展的时间。生存时间指从化疗开始至死亡或末次随诊时间。利用 SPSS13.0统计软件两独立样本率比较的χ2检验，Kaplan-Meier法计算生存率。

2 结果

2.1 近期临床疗效

本组86例患者接受了2～6个周期化疗，共完成393个周期化疗，平均每例4.57个周期化疗。完全缓解(CR)6例(7.0%)，部分缓解(PR)36例(41.9%)，稳定(SD)28例(32.6%)，进展(PD)16例(18.6%)，客观有效率(RR)42例(48.8%)，客观有效率与乳腺癌临床特征无关，见表1。

2.2 不良反应

最常见不良反应为粒细胞减少、血小板减少及胃肠道反应，其次是贫血和肝功能损害。3～4级粒细胞减少和血小板减少分别为29例(33.7%)和24例(27.9%)，但不良反应在可耐受的范围内。没有出现治疗相关性死亡，见表2。

表1 吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类/紫杉类治疗后转移性乳腺癌的临床疗效

表2 86例乳腺癌化疗的不良反应(例)

2.3 随访

随访至2009年12月，死亡66例，7例失访，13例仍存活。治疗后患者TTP为7个月(95%可信区间：5.8～8.2个月)，中位生存期为25个月(95% 可信区间：18.1～31.9个月)，3年生存率为26.7%(23/86)。

3 讨论

化疗是晚期复发性乳腺癌的主要治疗手段。紫杉类药物和阿霉素类药物是治疗乳腺癌最有效的药物之一，但近年来由于这两类药物广泛用于乳腺癌的辅助治疗，当出现复发或转移时，这部分患者可能出现对紫杉类药物和阿霉素类药物耐药，为此，我们探讨用吉西他滨加顺铂治疗这类复发性乳腺癌。

吉西他滨作为1种新型脱氧胞苷类似物，属抗代谢类肿瘤药物，主要作用于DNA合成的G1/S期，在体内经脱氧胞苷脱氨酶脱去氨基后形成二氟脱氧尿嘧啶核苷(dFdU)和吉西他滨磷酸盐(dFdCMP)。dFdU 具有放射增敏作用但不具有抗肿瘤活性，而dFdCMP进一步代谢形成吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)。dFdCDP和dFdCTP通过插入DNA肽链末端，抑制DNA连接，从而阻止肿瘤细胞的复制和修复。吉西他滨抗瘤谱广，对多种实体肿瘤有效。吉西他滨由于较其他化疗药物毒副作用轻，已广泛用于非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌等恶性肿瘤的治疗。顺铂是细胞周期非特异性药物，进入肿瘤细胞后，有类似烷化剂双功能基团的作用，可以和细胞内的碱基结合，使DNA分子链内和链间交叉键联，而失去功能，不能复制；高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成，是经典的广谱抗癌药。从上面机理出发，当顺铂与吉西他滨联用时，可增强两者的细胞毒作用，两者协同作用。吉西他滨与顺铂作用机理不同，耐受性好，毒性相互不重叠，两者协同作用，联合化疗是理想的方案。近年来，吉西他滨与顺铂联合 (GP方案) 广泛应用于非小细胞肺癌、胰腺癌和复发转移性乳腺癌，取得了较好的疗效[6～9]。

本组病例均为既往在辅助化疗中使用过紫杉类药物或阿霉素类药物的患者，在病情出现复发、转移后换用GP方案，疗效较国外Kim和国内陆宁等[8，9]的研究结果稍好，可能是Kim和陆宁的研究包括部分复发后已行紫杉类药物或(和)阿霉素类药物治疗后耐药的二线治疗患者，而本组患者均为在辅助化疗中使用过紫杉类药物或(和)阿霉素类药物的患者，复发后均未行其它方案的化疗。

本组还对临床特征与疗效的关系进行探讨，结果显示均无统计学意义(P>0.05)。不良反应主要是粒细胞减少、血小板减少及胃肠道反应，经粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-11及输血小板等治疗，病情得到缓解；其次是贫血和肝功能损害，但不良反应在可耐受的范围内。本组病例没有出现治疗相关性死亡等严重不良事件。

综上所述，吉西他滨联合顺铂治疗辅助治疗中使用过蒽环类或紫杉类转移性乳腺癌的临床疗效确切，不良反应可以耐受，是治疗辅助治疗中使用过蒽环类或紫杉类转移性乳腺癌的较为理想的化疗方案，值得临床推广应用。

[1]Kamangar F,Dores GM,Anderson WF.Patterns of cancer incidence,mortality,and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world〔J〕.J Clin Oncol,2006,24(14):2137.

[2]De Laurentiis M,Cancello G,D’Agostino D,et al.Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials〔J〕.J Clin Oncol,2008,26(1):44.

[3]Jones RL,Walsh G,Ashley S,et al.A randomised pilot Pha-se Ⅱ study of doxorubicin and cyclophosphamide (AC) or epirubicin and cyclophosphamide (EC) given 2 weekly with pegfilgrastim (accelerated) vs 3 weekly (standard) for women with early breast cancer〔J〕.Br J Cancer,2009,100(2): 305.

[4]Francis P,Crown J,Di LA,et al.Adjuvant chemotherapy with sequential or concurrent anthracycline and docetaxel: Breast International Group 02-98 randomized trial〔J〕.J Natl Cancer Inst,2008,100(2): 121.

[5]Therasse P,Arbuck S,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205.

[6]Helen K，Chew,James H,et al.Phase Ⅱ studies of gemcitabine and cisplatin in heavily and minimally pretreated metastatic breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2009,27(13):2163.

[7]Seo JH,Oh SC,Choi CW,et al.Phase Ⅱ study of a gemcitabine and cisplatin combination regimen in taxane resistant metastatic breast cancer〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(2): 269.

[8]Kim JH,Oh SY,Kwon HC,et al.Phase Ⅱ study of gemcitabine plus cisplatin in patients with anthracycline- and taxane- pretreated metastatic breast cancer〔J〕.Cancer Res Treat,2008，40(3): 101.

[9]陆 宁，佟仲生，李淑芬，等.GP与NP方案治疗对蒽环类及紫杉类均耐药的转移性乳腺癌的疗效观察〔J〕.实用癌症杂志,2009，24(4):366.