吉西他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期非小细胞肺癌临床观察

肖正红 张 敏 王春燕 丁 岩 刘寅霞

肺癌是当今常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌占80%以上，而非小细胞肺癌患者一半左右为65岁以上的老年人。我国老年肺癌发病率已经超过世界男性平均水平[1，2]。老年患者确诊时大多为晚期，失去手术机会。化疗是治疗晚期非小细胞肺癌重要手段，过去我们常用单药化疗治疗老年患者[3]，不良反应虽然小，但疗效也受影响。近年来联合顺铂方案已作为治疗晚期非小细胞肺癌的一线方案。但是，由于顺铂明显的消化道反应及其肾毒性，限制了其广泛应用。奥沙利铂(oxaliplatin)作为第三代铂类，副反应较小，与顺铂无交叉耐药性。我科于2005年1月至2009年4月采用奥沙利铂代替顺铂联合治疗46例老年晚期非小细胞肺癌，并对其进行临床观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

46例患者均经病理或细胞学检查证实为晚期非小细胞肺癌，已失去手术机会；近1个月来未接受放、化疗；有可测量的客观观察指标；KPS评分70分以上；治疗前肝功能、肾功能、血常规、心电图基本正常。其中男性35例，女性11例，年龄65～80岁，中位年龄70岁。腺癌24例，鳞状细胞癌19例，腺鳞癌3例。按WHO于1997年国际肺癌TNM分期：ⅢB期31例，Ⅳ期15例。初治8例，复治38例。复治患者均使用过含顺铂或卡铂方案。

1.2 治疗方法

吉西他滨 800 mg/m2，静脉滴注30 min，第1、8天；奥沙利铂 130 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天。每21天为1个周期。化疗期间给予止吐支持治疗，化疗后如白细胞低于3.0×109/L则应用重组人粒细胞集落刺激因子。治疗2个周期以上者方可参与疗效评价。

1.3 标准评价

按照WHO制定的实体瘤化疗疗效统一评价标准来进行疗效评价，为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率=[(CR+PR)/全部病例数]×100%。疾病控制率=[(CR+PR+SD)/全部病例数]×100%。肿瘤进展时间定义为自接受治疗至患者病情进展。生存质量判定内容包括：KPS评分、症状改善、体重等体征的变化。不良反应评价按照WHO抗癌药物毒性分级标准，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学分析

分类资料采用卡方检验或Fisher确切概率法。生存时间按月计算，为开始应用方案治疗至死亡或末次随访。采用乘积限估计法计算生存概率和生存率。使用统计软件包SPSS11.0完成统计分析。

2 结果

2.1 临床疗效

46例患者共接受129个周期方案化疗，平均每个患者2.8周期。46例可评价疗效。全组无CR患者，PR 19例，SD 20例，PD 7例,总有效率41.3%，疾病控制率84.8%。其中在38例使用过顺铂或卡铂的复治患者中，14例达PR，11例达SD，有效率为36.8%(14/38)，疾病控制率为65.8%(25/38)。初治8例患者中，PR 5例，SD 3例，有效率为62.5% (5/8)，疾病控制率为100%(8/8)。

2.2 生存质量

化疗前后，KPS评分增加≥10分者8例(14.3%)，无变化者30例(53.6%)。

2.3 生存率

随访至2011年2月，最长随访36个月。中位肿瘤进展时间7.5个月，中位生存期10.5个月。1年生存率59.0%，2年生存率35.1%。最长达28个月。

2.4 不良反应

全组主要的不良反应是骨髓抑制、消化道反应及神经毒性等。全组出现Ⅲ度以上的不良反应主要为白细胞下降(6.5%)、血小板下降(8.7%)及恶心、呕吐(4.3%)。未出现明显中性粒细胞减少性发热。有30.4%的患者合并手足麻木等末梢神经毒性，多在1～2周内恢复。个别患者出现一过性肝功能轻度异常，其余均为I～ Ⅱ度不良反应，见表1。

表1 46例老年晚期非小细胞肺癌患者的不良反应(例，%)

3 讨论

一些非小细胞肺癌患者由于年龄大、全身状况差和(或)多脏器的转移，往往不能耐受以顺铂为基础的化疗。奥沙利铂为二氨环己烷的铂类化合物，是第三代铂类，为细胞周期非特异性药物。奥沙利铂与顺铂相同之处均是以DNA为作用靶点，铂原子与DNA链形成交联，阻断其复制和转录；不同之处在于，它能与DNA在15 min内完成全部结合。奥沙利铂与顺铂无交叉耐药性，但在非小细胞肺癌中应用较少。吉西他滨化学名为2,2,-二氟脱氧胞嘧啶核苷，为核苷酸还原酶抑制剂，抑制DNA的合成。吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢药物，主要作用于s期细胞，可阻止G。期向s期转化[4]。奥沙利铂、吉西他滨在非小细胞肺癌治疗中均是有效的药物，两者之间有协同作用，两者的联合在减少化疗毒性方面亦有益处[5]。

吉西他滨联合顺铂一线治疗进展期和晚期非小细胞肺癌的有效率为30%～40%，中位生存期为8～10个月，1年生存率为35%左右。本组吉西他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期非小细胞肺癌46例，有效率与吉西他滨联合顺铂方案一线治疗非小细胞肺癌的有效率相当。另外38例使用过顺铂或卡铂的复治患者证实了吉西他滨联合奥沙利铂方案对顺铂治疗过的非小细胞肺癌患者也有一定疗效。本组最长随访36个月，中位肿瘤进展时间 7.5个月，中位生存期 10.5个月，1年生存率为59.03%，2年生存率为35.07%。与吉西他滨联合顺铂方案相比，该方案对生存可能有较大益处，值得进一步研究。

在不良反应方面，未见明显血小板减少性出血。另外，本组未发生Ⅲ度以上的神经学毒性，本组所有的Ⅲ度以上毒性反应通过对症处理后均能较快好转，未出现明显危及生命情况。说明即使在行为状态较差的患者中，该方案也能很好耐受。在生存质量方面，该方案使绝大部分患者的生活质量至少能维持原状，部分患者能有改善，起到了姑息的作用。该方案的不良反应轻，对生活质量影响不大，有利于患者接受进一步的治疗，从而延长了患者的生存。

总之，吉西他滨联合奥沙利铂的化疗方案治疗老年晚期非小细胞肺癌有较好的疗效，不良反应可耐受，对于65岁以上的老年患者适用。该方案在维持或改善生存质量以及延长生存方面有较明显的优势，值得临床进一步研究及推广应用。

[1] Ferlay J,Autier P,Boniol M,et al.Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2006〔J〕.Ann Oncol,2007,18：581.

[2]石远凯.肺癌诊断治疗学〔M〕.北京：人民卫生出版社，2008：1～9.

[3] 李 田，于力克.异长春花碱单药化疗高龄晚期非小细胞肺癌〔J〕.中国癌症杂志，2001，11(6)：525.

[4]周际昌主编.实用肿瘤内科学〔M〕.第2版.北京：人民卫生出版社，2003：280～397.

[5] Franciosi V，Barhieri R，Aitini E，et al.Gemcitahine and oxaliplatin：a safe and active regimen in poor prognosis advanced non-small cell lung cancer patients〔J〕.Lung Cancer，2003，41(1)：101.