单纯肝动脉栓塞化疗和三维适形放疗联合肝动脉栓塞化疗对原发性肝癌的疗效比较

龚巧英 李金高 康恭礼

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)发病率居世界第5位，死亡率居第三位，每年新增病例超过50万人，死亡61万左右(Hussain K,EI-Serag HB.Epidemiology,screening,diagnosis and)，我国肝癌死亡率已上升为癌症死亡率的第二位[1]。肝癌早期手术治疗后5年生存率可达90%以上，但因发病隐匿， 90%的患者确诊时已经丧失了外科手术治疗的机会[2]。经导管肝动脉化疗及栓塞(transcatheter hepatic arterial chmoembolization,TACE)通过栓塞肿瘤供血动脉达到使肿瘤坏死目的，同时抗肿瘤药物在局部缓慢是否起到化疗作用，是目前中晚期原发性肝癌非手术治疗的首选疗法[3～5]。三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)具有定位准确，靶区内剂量高，而靶区外组织损伤小等特点，在肝癌中得到了广泛应用。我们从2005年8月～2011年8月，应用肝动脉化疗栓塞联合三维适形放疗治疗48例原发性中晚期肝癌患者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2005年8月～2011年8月，我们收治了48例不能手术或拒绝手术的原发性肝癌病例。患者年龄31～60岁，中位年龄44岁，其中男性36例，女性12例，男女比为3∶1。根据最新中国抗癌协会专业委员会2001年通过的“原发性肝癌临床诊断标准”确诊。其中经组织学(细胞学)检查证实的原发性肝癌有5例。以上病例均根据增强CT和(或)MRI等影像学检查结果进行临床分期，无明显骨髓抑制和肝肾功能损害。肝脏肿瘤为单发者17例，多发者21例。肿瘤直径为3～16 cm，中位值为7.3 cm，直径>8 cm者12例，≤8 cm者26例。48例患者随机分为TACE组和TACE联合3DCRT组。TACE组，单纯行TACE治疗4次；TACE联合3DCRT组，接受2次TACE治疗后2周开始行3DCRT治疗。

1.2 治疗方法

TACE治疗：采用Seldinger方法，经股动脉插管，先行肝动脉造影，然后超选至靶动脉，先经导管注入化疗药物，然后用碘油乳剂行栓塞。化疗药物包括顺铂，氟尿嘧啶和阿霉素。两次TACE治疗间隔1个月。3DCRT治疗：2次TACE治疗后间隔2周行3DCRT治疗，患者取仰卧位，以真空垫做体膜固定，并做好激光灯标记；治疗体位行CT扫描，CT扫描资料传送至三维适形治疗计划系统，勾画靶区，大体肿瘤体积(GTV)由2名放疗医师在CT图像上共同勾画，PTV(计划靶体积)为GTV外扩1～1.5 cm。由于治疗目的多为姑息性，危机器官包括正常肝组织、十二指肠、胰腺、肾脏、胃、肺和脊髓等，剂量不超过其耐受剂量。 90%～95%等剂量线包绕PTV，照射总剂量为40或60 Gy，1次/天，3～5次/周，2～5 Gy/次。治疗过程中给予保肝治疗，每周复查血常规、肝肾功能及电解质，并及时给予对症治疗。治疗后复查彩超、CT或MRI以判断疗效。

1.3 评价标准

按WHO肿瘤近期疗效标准评定近期疗效，以3年内生存率为指标评价远期疗效。近期疗效标准如下：完全缓解(CR)，肿瘤完全消退至少维持4周以上，无新病灶出现；部分缓解(PR)，肿瘤体积消退50%至少维持4周且无新病灶出现；稳定(SD)，肿瘤体积消退<50%或增大>25%；进展(PD)，肿瘤体积增大25%或出现新的病灶。CR+PR为有效率(RR)。

1.4 统计学分析

生存时间计算采用Kaplan-Meirer法。

2 结果

2.1 近期疗效

放疗结束3个月后行腹部MRI、腹部CT或超声检查，根据检查结果进行评价。TACE组：CR 0例，PR 13例，SD 8例，PD 3例，总有效率为54.17%。TACE联合3DCRT组：CR 1例，PR 16例，SD 5例，PD 2例，总有效率为70.83%。

2.2 生存率

两组患者1、2、3年生存率情况见表1。

表1 两组患者生存率情况(%)

△为两组比较，P<0.05

2.3 不良反应

TACE组和TACE联合3DCRT组患者均有不同程度乏力，恶心，食欲不振。部分患者出现转氨酶一过性升高及白细胞、血小板水平下降，停止治疗2～3周后可恢复。联合3DCRT治疗组中有3例患者放疗后1周出现放射性肝炎，经对症治疗后好转。

3 讨论

原发性肝癌(primary hepatic cancer,PHC)是我国常见高度恶性肿瘤之一，据卫生部最近统计资料，我国自20世纪90年代以来，PHC的发病率已由恶性肿瘤的第三位上升到第二位，国内每年有13万患者死于肝癌；迄今尚无任何药物静脉给药对肝癌有较好疗效，预后差，手术疗效最佳，但就诊时患者仅10(有手术指征，其余只能行非手术治疗。肝癌供血有3个特点： PHC中央区以肝动脉供血为主，周边区域以门静脉供血为主； PHC肿瘤血管缺乏平滑肌； PHC存在大量潜在的侧枝循环。

介入治疗中肝动脉化疗栓塞(TACE)被认为是不能切除的PHC的首选疗法，对多灶性或弥漫性肝癌，TACE更是主要治疗手段[6，7]。其近期疗效较好，可使癌组织发生不同程度的坏死。但由于肝动脉栓塞后，肿瘤门静脉血供的增加和侧枝循环的建立，单纯的TACE治疗难以完全中止肿瘤血供和杀灭所有癌细胞尤其在肿瘤的周边，因此，TACE后常有癌细胞残留，成为日后复发的根源；且多次TACE后可使肿瘤产生耐药性和肝功能受损。

肝脏组织对放射的耐受性差，而小剂量的常规外照射对肝癌的治疗作用又极为有限，故长期以来肝脏被列为不宜放射治疗的器官。三维适形放射治疗(3DCRT)的出现，实现了提高肿瘤照射剂量，同时减低了正常肝组织的照射剂量，使放射治疗在肝癌治疗中的地位日益提高。研究结果表明，3DCRT后肝癌细胞的端粒酶活性降低，说明放射线能通过某种机制使端粒酶活性受抑制，从而使肝癌细胞死亡。国内外多项临床研究已证实局部照射治疗PHC是安全有效的，且多变量分析表明，照射剂量是惟一影响有效率的因素，虽然剂量增加后并发症亦有增加，但均在耐受范围之内。3DCRT通过改善剂量分布，提高了靶区的照射剂量，减少了周围正常组织的受照范围，用于PHC的治疗，可提高肿瘤局部控制率[8，9]。

已有报道证实TACE治疗联合3DCRT可以改善生存率[10，11]。认为近期缓解率优于单纯TACE治疗可能与以下因素有关：①TACE加放射治疗有助抑制TACE治疗后的残存肿瘤细胞，提高局部控制率及远期效果；②动脉化疗使肿瘤细胞周期同步化利于放疗对癌细胞的杀灭，且栓塞剂中所含化疗药物滞留肝肿瘤内，为后续3DCRT起增敏作用，促进肿瘤坏死；③TACE杀灭大量癌细胞，促使残存的非增殖期细胞进入增殖期，乏氧细胞发生再充氧，有助于减轻放疗的负荷并提高敏感性；④放疗与化疗交替进行，能对同一肿瘤中不同亚群细胞发生作用，且动脉化疗使肿瘤细胞周期同步化，减少肿瘤细胞对治疗的抗拒性，有利于放射治疗的杀灭；⑤对于一些少血供肿瘤而乳化碘油充盈不良者，3DCRT可针对此部位，提高放射剂量，提高肿瘤局部控制率；⑥ TACE后行3DCRT使肿瘤内碘油和药物储留时间明显延长，避免了反复用TACE治疗，使肝功能严重受损害。本研究TACE组和TACE联合3-DCRT组有效率分别为54.17%和70.83%。TACE组1、2、3年生存率分别是58.33%、33.33%、16.67%；而TACE联合3-DCRT组1、2、3年生存率分别是79.17%、54.17%、25.00%。提示TACE联合3-DCRT可显著提高肝癌治疗疗效，并能延长患者3年生存率，这与文献报道的一致[12]。

因肝癌在CT图像上呈低密度影或有肝内播散或多原发灶，许多影像表现界限不清晰，TACE后，碘油沉积于肿瘤，使平时CT不能发现的肿瘤和肿瘤边界显示清晰，有利于肿瘤GTV的勾画，同时也便于放疗计划的验证。TACE有可能消灭或抑制肝内已存在的播散灶或多个原发灶，从而提高治疗后生存率。

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