慢性肝病骨代谢变化的临床研究

张思伟 游玉梅 王毅明

慢性肝病(chronic liver disease,CLD)是指各种原因所导致的肝脏慢性损害,包括各种肝炎、肝硬化、酒精性肝病和药物性肝损害等。CLD常引起全身多系统损害,同时也可引起骨代谢异常,导致肝性骨病(hepatic bone disease,HBD)发生。国外研究发现,骨质疏松是CLD患者中最为常见的并发症之一[1,2],常常导致患者骨量减少、骨折风险增加,最终影响患者的生存质量[3]。本研究应用双能X线骨密度仪对52例慢性肝病患者进行骨密度分析,同时测定其骨生化指标,以观察CLD患者骨代谢变化的临床特点。

1 材料和方法

1.1 一般资料 ①慢性肝病组:慢性肝病患者52例,男32例,女20例,年龄 18～65岁,平均52岁;其中病毒性肝炎 15例,乙肝后肝硬化23例,非酒精性脂肪性肝病10例,原发性胆汁性肝硬化4例,每位患者均经生化、血清学指标及病理检查确诊,病程2～15年,平均 3年;并应用Child-Pugh分级:A级12例,B级30例,C级10例。②对照组:健康体检正常者52例,男33例,女19例,年龄 19～ 64岁,平均53岁。对照组与慢性肝病组在年龄、性别组成、身高、体重及体重指数上无显著差异。

两组对象均通过体格检查和实验室检查排除可能影响骨和钙代谢的其他疾病,如肾疾病、糖尿病、甲状腺功能减退、原发性胃肠道疾病等,且均未接受可能影响骨和钙代谢的治疗,在广州居住3年以上。

1.2 仪器和方法

1.2.1 骨密度测定方法 采用法国DMS公司生产的CHALLENGER双能 X线骨密度仪(dual energy X-ray absorptiometry,DXA),分析软件为807.4版本。分别测量受试者仰卧前后位腰椎(感兴趣区为L2～4椎体)、左髋部(感兴趣区为股骨颈、Wards和大粗隆区)骨密度(BMD)。腰椎BMD的计算取L2～4椎体的平均值。鉴于髋部Wards区主要是松质骨,随年龄变化大,其精密度误差大,因此,左髋部 BMD的取值仅选取股骨颈和大粗隆区BMD值做统计分析。所有测量均由经过规范培训的专人操作,排除测定时人工误差、测量中体位变动、明显的脊柱畸形问题。在测量前定期用标准骨模型校准机器,使仪器变异系数＜1%。

1.2.2 骨质疏松的诊断标准 按照WHO推荐的诊断标准[4],受试者BM D低于本地区同性别峰值BMD平均值的2.5个标准差(即T-score≤-2.5)诊断为骨质疏松;-2.5＜T-score≤-1.0为骨量减少;T-score＞-1.0为正常。

1.3 骨代谢生化指标检测方法 采用美国Metra Biosystem公司生产的试剂盒测定血清骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)、25(OH)D3、甲状旁腺激素(PTH)和测定尿脱氧吡啶啉(DPD)。为避免受尿浓度变化的影响,DPD测定结果均用尿肌酐(uCr)校正。

2 结果

2.1 各组间BMD比较 慢性肝病组的腰椎及股骨颈区BMD值较对照组低(P＜0.05;表1;图 1,2);Child-Pugh C级患者腰椎及股骨颈BMD值较 A级和B级有明显降低趋势(P＜0.01)。但是,各组间的大粗隆区BMD值和Child-Pugh A级患者腰椎及股骨颈BMD值与对照组间无差别(P＞0.05)。

表1 不同组间各部位的骨密度测定结果

2.2 CLD组与对照组骨质疏松情况的比较 根据WHO标准,CLD组有26例(50%)患有骨质疏松,15例(29%)患有骨量减少;对照组 4例(8%)患有骨质疏松,骨量减少10例(19%)。两组骨质疏松的发生率有显著性差异(P＜0.001)。

2.3 各组间骨代谢指标结果的比较 慢性肝病组的血钙、BGP和25(OH)D3水平较对照组明显降低(P＜0.01;表2),Child-Pugh C级患者血钙、BGP和 25(OH)D3水平较A级和 B级有明显降低趋势(P＜0.05),其中与A级差异极显著(P＜0.01);慢性肝病组的BALP、PTH和DPD/Cr水平高于对照组(P＜0.05),C级高于A级和B级患者(P＜0.05)。慢性肝病组及对照组的血磷水平差异无显著性(P＞0.05)。

图1 腰椎BMD测量结果。左上为腰椎扫描图,感兴趣区为L2～4椎体;右上为腰椎T-score曲线图,蓝色区域代表正常,红色区域代表骨质疏松;下方表格为各椎体测量数值。

图2 左髋部BMD测量结果。左上为髋部扫描图,感兴趣区为股骨颈、Wards和大粗隆;右上为髋部股骨颈 T-score曲线图,蓝色区域代表正常,红色区域代表骨质疏松;下方表格为各兴趣区测量数值

表2 不同组间骨代谢指标测定结果

2.4 各项骨生化指标与骨密度之间的相关性分析 所有研究对象中,各骨代谢生化指标间,PT H和骨形成指标 BGP、BALP及骨吸收指标DPD与各部位BMD之间均呈负相关(表3),而25(OH)D3与腰椎BMD、股骨颈BMD及大粗隆BMD之间均有较好的正相关性。其他指标与各部位BMD均无相关性。

表3 各项骨生化指标与骨密度之间的相关性分析(r值)

3 讨论

3.1 慢性肝病与骨质疏松发生的关系 CLD是多因素引起的,涉及全身多个系统的复杂性状疾病,常常造成骨代谢异常,导致肝性骨病的发生,其中骨量减少和骨质疏松最为常见。骨吸收指标 DPD的尿中排泄率在CLD患者中显著升高[5]。Wariaghli等[6]对64例病例进行对照研究发现,CLD患者的骨质疏松发生率是正常对照组的 2倍(45.3%和19.6%),同时有5.3%的患者合并有腰椎骨折。Ormarsdó ttir等[7]也在对CLD患者进行 2年追踪调查中发现:无论是男性或女性患者的股骨颈BM D的Z评分均随观察时间的延长明显降低,而且Child-Pugh B级和C级患者腰椎骨量要比A级患者减低更为明显。本研究中,CLD患者股骨颈BMD值和腰椎的BMD值较对照组低(P＜0.05),Child-Pugh C级患者腰椎及股骨颈BMD值较A级和B级有明显降低趋势,并且CLD患者的血钙、BGP和25(OH)D3水平较对照组明显降低,而PT H、BALP和尿DPD水平均较对照组升高,与国外报道相一致。提示:CLD患者体内存在着骨代谢紊乱,导致骨量减少,骨折风险增加,而在肝损害较重者更为明显。

3.2 监控慢性肝病患者骨质疏松的价值 CLD患者常患有骨代谢障碍,评估其骨代谢情况、预防骨质疏松具有重要的临床意义。有学者提倡所有肝硬化患者和慢性胆汁淤积型肝病的患者都应该进行BMD检查,以监控骨质疏松的发生[8]。目前,已有许多骨矿含量测量方法用于骨质疏松的诊断、骨折危险性的预测以及骨矿变化的监测。双能X射线骨密度测量仪(DXA)是公认的且使用比较广泛的骨密度测量技术,是骨密度测量的“金标准”[9]。但是,骨密度在相对长的时间保持恒定,它不能及时地反映骨骼正在进行的代谢活动和骨转换的速率;而骨代谢生化指标则可以敏感地反映短期内的骨代谢情况,反映整体的骨丢失情况。因此,骨代谢生化指标的改变可以先于骨密度的变化。骨代谢生化指标可以分为骨吸收指标和骨形成指标。主要的骨形成指标包括血清 I型前胶原羧基末端(C端)前肽(PICP)、BGP和BALP,后者由于受到肝内A LP的影响较难准确地测量,较少应用于慢性肝病中。最广泛使用的骨吸收指标有尿中脱氧吡啶啉(DPD)、吡啶啉(PYD)和 I型胶原 N末端肽(N TX)。由于这些指标昼夜变化较大,常需尿肌酐值作校正。值得注意的是,虽然骨代谢生化指标已被证实在慢性肝病以外的疾病中具有良好的应用价值,能有效地应用于临床骨质疏松的跟踪治疗及代谢性骨病的鉴别诊断,但对于CLD患者可能会受到肝纤维化的程度和胶原代谢的影响,因此,不能单独作为骨质疏松的诊断标准应用于慢性肝病中[10]。本研究应用DXA联合一些骨代谢指标评估骨代谢情况,结果显示:CLD患者股骨颈和腰椎的BMD值较对照组低。同时骨代谢指标BGP水平较对照组降低(P＜0.05),而BA LP和DPD/Cr均升高(P＜0.05)。上述指标与骨密度呈现相关性。提示这部分患者存在着骨代谢紊乱。可见,在测量骨密度的同时,选择适当的骨代谢标志物合理地评价骨转换,有助于CLD患者骨代谢紊乱的早期诊断。

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[2]Collier J.Bone disorders in chronic liver disease.Hepatology.2007,46:1271.

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[5]Uretman S,Gol M,Cimrin D,et al.Effects of chronic liver disease on bone mineral density and bone metabolism markers in postmenopausal women.Eur J Obstet Gynecol,Reprod Biol,2005,123:67.

[6]Wariaghli G,Mounach A,Achemlal L,et al.Osteoporosis in chronic liver disease:A case-control study.2009,Jul 28.[Epub ahead of print]

[7]Ormarsdóttir S,Ljunggren O,Mallmin H,et al.Increased rate of bone loss at the femoral neck in patients with chronic liver disease.Eur J Gastroenterol Hepatol,2002,14(1):43.

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