胆固醇与叠氮乙醇的醚化反应及新型杂环化合物的合成*

卢伟伸， 杨小慧， 张晓茹

(1. 中国海洋大学 医药学院，山东 青岛 266003； 2. 青岛科技大学 化学与分子工程学院，山东 青岛，266042)

通过2-丙炔基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖苷和多种叠氮化物的反应，我们[1]已合成了一系列三唑连接的糖缀合物。本文在此基础上，研究胆固醇与叠氮乙醇的醚化反应，结果发现，除得到预期的醚化产物[3α-(2-叠氮乙氧基)-胆甾-5-烯(2，收率49%)]外，还发生了分子内1,3-偶极环加成和消除反应，生成一种七元环并五元环的新型杂环化合物(4，收率41%)(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker avance 500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS作为内标)；英国UltimaTM Global MICROMASS-TOF型质谱仪；水热反应釜(济南恒化科技有限公司)。

吡啶用前经干燥除水处理；1,4-二氧六环用前经中蒸馏纯化；其余所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1) 胆甾-5-烯-3-醇(3β)对甲基苯磺酸酯(1)的合成

将胆固醇5.0 g(12.9 mmol)溶于吡啶(40.0 mL)中，搅拌下加入对甲基苯磺酰氯5.0 g(26.2 mmol)，室温反应过夜。倒入5%K2CO3水溶液中，于0 ℃搅拌1 h后过滤，滤饼用丙酮重结晶得白色固体1 5.6 g,收率80%；Rf=0.40[展开剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]；1H NMRδ： 7.77(d,J=8.0 Hz， 2H, PhH), 7.31(d,J=8.0 Hz， 2H, PhH), 5.28(d,J=5．0 Hz, 1H, 6-H), 4.25～4.33(m, 1H, 3-H), 0.93(s, 3H, 19-H), 0.85(d,J=2．5 Hz， 3H, 21-H), 0.83(d,J=2.5 Hz， 6H， 26，27-H), 0.63(s, 3H, 18-H);13C NMRδ： 149.1(C1), 143.6(C5), 139.4(C4), 134.5(C3, C5), 132.4(C2, C6), 128.3(C6), 87.2(C3), 61.4(C14), 60.8(C17), 54.6(C9), 47.0(C13), 44.4(C16), 44.2(C24), 43.6(C4), 41.6(C1), 41.1(C10), 40.9(C22), 40.5(C20), 36.6(C7), 36.5(C8), 33.4(C2), 32.9(C12), 32.7(C25), 29.0(C15), 28.5(C23), 27.6(C26), 27.3(C27), 26.4(C11), 25.7(C19), 23.9(C21), 17.0(C18)。

(2) 2和4的合成

将1 2.0 g(3.7 mmol)溶于1,4-二氧六环(24 mL)中，搅拌下加入2-叠氮乙醇3.9 g(44.8 mmol)，氩气保护下回流反应24 h。浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解后用水洗3次，无水Na2SO4干燥，旋蒸，残余物经柱层析(洗脱剂：A=40 ∶1)分离得白色固体2(0.8 g,收率48%)和白色固体4(0.65 g,收率41%)。

2：Rf=0.51(A=30 ∶1)；1H NMRδ： 5.36(d,J=5.0 Hz， 1H, 6-H), 3.67(t,J=5.0 Hz， 2H, OCH2), 3.37(t,J=5.0 Hz， 2H, CH2N3), 3.17～3.26(m, 1H, 3-H), 1.00(s, 3H, 19-H), 0.92(d,J=2.5 Hz， 3H, 21-H), 0.89(d,J=2.5 Hz， 6H, 26，27-H), 0.69(s, 3H, 18-H);13C NMRδ： 140.6(C5), 121.7(C6), 79.7(C3), 66.7(OCH2), 56.7(C14), 56.1(C17), 51.0(CH2N3), 50.1(C9), 42.3(C13), 39.7(C16), 39.5(C24), 38.9(C4), 37.1(C1), 36.8(C10), 36.2(C22), 35.8(C20), 31.9(C7), 31.8(C8), 28.3(C2), 28.2(C12), 28.0(C25), 24.3(C15), 23.8(C23), 22.8(C26), 22.5(C27), 21.0(C11), 19.3(C19), 18.7(C21), 11.8(C18)。

4：Rf=0.70(A=30 ∶1);1H NMRδ： 3.72～3.75[m, 1H, OCH(H)], 3.45～3.51(m, 1H, OCHH), 3.25～3.28(m, 2H, CH2N), 2.88(t,J=3.0 Hz， 1H, 3-H);13C NMRδ： 86.5(C5), 72.6(C3), 61.2(OCH2), 61.1(C6), 56.0(C14), 52.7(C17), 48.1(CH2N3), 22.5(C27), 24.2(C11), 23.4(C19), 17.9(C21), 16.9(C18); TOF-MS(ESI+)[M+H]+m/e: Calcd for C29H50NO 428.4, found 428.4。

2 结果与讨论

经NMR分析验证，4的分子中没有双键存在，结合MS证明其为七元环并三元环的新奇杂环化合物。查阅类似文献[2～4]，我们认为该反应的机理可能是：1经过SN2反应成醚键产物2; 2经1,3-偶极环加成反应生成不稳定的化合物3，最后脱除N2生成4(Scheme 1)。文献[2～4]关于类似分子内成环的报道中多采用分步合成，首先加成成环，后再经过紫外照射脱除N2。而本实验则采用一锅反应，囊括了成醚、分子内环加成和脱N2三步反应，得到环合产物4。

为提高叠氮化物2的产率，我们尝试采用不锈钢水热反应釜进行实验，将1(2．0 g, 3.7 mmol), 2-叠氮乙醇(0.98 g, 11.2 mmol)和1,4-二氧六环(8 mL)加入到反应釜(10 mL)中，于160 ℃反应48 h。后处理同1.2(2)得2，产率89%。从薄层上未发现有环合产物4生成。

3 结论

(1) 通过胆固醇与叠氮乙醇的醚化反应，可一步法合成一种七元环并五元环的新型杂环化合物，该结构未见文献报道。

(2) 采用类似水热合成的方法可以使反应停止在亲核取代反应阶段，阻止环化反应的发生，提高醚化产物的产率。

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