4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐的合成*

任莺歌, 钱晓波, 沈 宁, 刘骞峰, 马 科

(西安瑞联近代电子材料有限公司,陕西 西安 710077)

4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐(1)作为一种重要的医药中间体，被广泛应用于新药研发[1，2]。1的现有合成方法[3]的瓶颈在于合成4-氨基-1-苄基哌啶(5)，为解决这一难题，本文重点探索了合成5的工艺条件。4-甲酸乙酯哌啶(2)与溴苄反应,再经酰胺化和氨化反应制得关键中间体5; 5与2,2-二溴二乙醚经环化反应制得N-苄基-4-(4-吗啉)哌啶，再经成盐，加氢合成了1(Scheme 1)。总收率24.9%,1的结构经1H NMR, IR和GC-MS确认。

以2为起始原料合成5的方法具有原料易得、成本低廉、适宜大批量生产等优点。另外，对脱苄基的反应条件也进行了优化，用10%Pd/C替代文献[3]方法的20%Pd(OH)2，使研发成本大幅降低。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

岛津DSC-60型差热扫描仪;Bruker Avanceav 500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Bruker Tensor-27型红外光谱仪(KBr压片);岛津GC-14C型气相色谱仪(DB-1毛细管柱，氦火焰检测器);岛津LC-10ATVP plus型高效液相色谱仪;岛津GCMS-QP2010型气质联用色谱仪(GC-MS)。

2,工业级，台州红日化工有限公司；3,工业级，金坛市华东化工有限公司；7,工业级，宁波忆诺化工有限公司；其余所用试剂均为分析纯，色谱所用试剂为色谱纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)N-苄基-4-甲酸乙酯哌啶(3)的合成

在三口瓶中加入220 g(127 mmol),碳酸氢钠11 g, DMF 60ml，搅拌30 min后滴加溴苄22 g(129 mmol)的DMF(40 mL)溶液,滴毕,于室温反应7 h(GC监测)。加水100 mL,用氯仿(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水(500 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得红色液体3 31.6 g,收率99%。

(2)N-苄基-4-甲酰肼哌啶(4)的合成

在三口瓶中加入3 40 g(162 mmol),水合肼120 mL(2.4 mol),搅拌下回流反应3 h。自然冷却至室温后置冰柜中冷冻30 min，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用正己烷淋洗两次，抽干得白色固体421.5 g，收率81%。

(3)5的合成

在三口瓶中加入450 g(215 mmol), 10%盐酸80 mL，冰盐浴冷却，分批加入亚硝酸钠16 g(控制温度在0 ℃～5 ℃),保温反应3 h;于室温反应1 h;回流反应1 h。冷却至室温，用40%氢氧化钠溶液调至pH 10，用氯仿(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色液体520.5 g，收率50%。

(4)N-苄基-4-(4-吗啉)哌啶(6)的合成

在三口瓶中加入520 g(92 mmol),碳酸钾32 g， DMF 100 mL，搅拌下于50 ℃滴加2,2-二溴二乙醚26 g，滴毕，于80 ℃反应10 h。减压蒸除溶剂，残余物用氯仿(300 mL)溶解，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色液体618.3 g，收率81%;1H NMRδ: 7.31(m, 4H), 7.26(m, 1H), 3.72(t,J=4.7 Hz, 4H), 3.49(s, 2H), 2.94(brd,J=5.9 Hz, 2H), 2.54(t,J=4.7 Hz, 4H), 2.19(tt,J=11.5 Hz, 3.9 Hz, 1H), 1.96(td,J=11.7 Hz, 2.2 Hz, 2H), 1.78(brd,J=12.5 Hz, 2H), 1.55(m, 2H); GC-MSm/z: 261{[M+1]+}。

(5)N-苄基-4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐(7)的合成

在三口瓶中加入650 g(192 mmol)的甲醇(500 mL)溶液，搅拌下于室温通入氯化氢气体至饱和(约15 min)，有大量白色固体析出后再反应30 min。抽滤，滤饼用氯仿(500 mL)淋洗，抽干，在真空烘箱中于50 ℃烘干5 h得白色固体757 g，收率90%。

(6)1的合成

在2L的高压反应釜中依次加入7100 g(300 mmol),水400 mL，甲醇800 mL和10%Pd/C 10 g，密封体系，用氢气置换空气三次，压强0.6 MPa,于70 ℃反应至体系不再吸氢为止(10 h～12 h)。在室温常压下过滤，滤液减压浓缩至干，用甲醇重结晶得白色固体162 g，收率85.1%,纯度99%(HPLC), m.p.96 ℃;1H NMRδ: 3.52(br s, 4H), 3.30(v br s, 1H), 2.93(brd,J=11.7 Hz, 1H), 2.41(s, 4H), 2.35(t,J=11.7 Hz, 2H), 2.12(br t, 1H), 1.65(br d,J=11.7 Hz, 2H), 1.18(br q,J=10.9 Hz, 2H); IRν: 3 387, 2 557, 2 478, 1 625, 1 111, 5 64 cm-1; GC-MSm/z: 171{[M+1]+}, 126, 114, 84。

[1] A Michael C, Randall L, Heinz G,etal. Synthesis of nitrosourea derivatives of pyridine and piperidine as potential anticancer agents[J].Journal of Medicinal Chemistry,1980,23:248-851.

[2] Guenther Huchler, Werner Rall, Uwe ries production method[P].US 0 045 705A1,2008.

[3] Mattson M, Vojkovsky T, Liang Congxin,etal. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors[P].WO 03 031 438A1,2003.