5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成*

金文虎, 张鹏志, 冀亚飞

(1. 华东理工大学 a. 化学与分子工程学院; b. 药学院,上海 200237)

利莫那班[化学名为5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺]是由法国赛诺菲-安万特公司于本世纪初开发的一种选择性大麻素受体1拮抗剂，在临床上用作减肥药，不仅能控制食欲、减轻体重，而且能够改善肥胖患者脂肪和糖的代谢，可有效减少肥胖者相关疾病的发生。Cohen等[1]的研究显示，利莫那班还可以减少患者对尼古丁的需求，从而起到戒烟的疗效。

5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(1)是合成利莫那班的关键中间体,其主要合成路线有: (1) 六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)缩合剂路线[2～4]; (2) 三甲基氯硅烷保护剂路线[3，5]; (3) 对氯苯丙酮(2)溴化路线[7]。其中路线(2)具有较好的工业化潜力，避免了使用昂贵的有机锂试剂。

本文以路线(2)为基础对1的合成条件进行了探索和优化。廉价的2经硅醚化保护生成4-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(3);3与草酸单乙酯单酰氯缩合生成4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯(4)； 4与2,4-二氯苯肼盐酸盐缩合、分子内环合制备5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(6)； 6水解制得1(Scheme 1),总收率30.3%,其结构经1H NMR和MS确证。

Scheme 1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker AVANCE 500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；LC/TOP MS型质谱仪。

2[7,8],草酸单乙酯单酰氯[9,10]和2,4-二氯苯肼盐酸盐[11,12]参考文献方法合成；其余所用其所用试剂均为化学纯或分析纯，部分溶剂进行无水处理。

1．2 合成

(1) 3的合成

在N2保护下将2 3.4 g(20 mmol)溶解在三乙胺(5.6 mL)中，搅拌下于20 ℃依次滴加三甲基氯硅烷4.4 g(40 mmol)和碘化钠6.0 g(40 mmol)的乙腈溶液40 mL，滴毕,于40 ℃～45 ℃反应4 h。蒸除乙腈后加入苯20 mL，分液，苯层用冷去离子水(3×20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得橙黄色液体3 4.5 g,收率93.8%,直接用于下步反应。

(2)4的合成

在反应瓶中依次加入甲苯40 mL, ZnCl24.1 g(30 mmol)和NaI 13.5 g(90 mmol),蒸出前馏分(约15 mL,除水);在N2保护下冷却至0 ℃～5 ℃，加入干燥的二氯甲烷7 mL和无水乙醚5 mL，搅拌10 min后依次滴加草酸单乙酯单酰氯5.1 g(37 mmol)和3，滴毕,于40 ℃反应4 h。加入饱和NaHCO3溶液(60 mL)淬灭反应,有机层用去离子水(2×20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕黄色油状液体4，立即直接用于下步反应(未经提纯，杂质较多，不计收率)。EI-MSm/z(%): 268(M+, 2), 195(13), 139(100), 111(20)。

(3)6的合成

N2保护，将2,4-二氯苯肼盐酸盐4.3 g(20 mmol)溶解在冰醋酸(25 mL)中，加入4，搅拌下于室温反应6 h;加入乙酰氯3 mL(40 mmol)，回流反应4 h。蒸除醋酸得棕红色黏稠物6，直接用于下步反应(杂质较多，不计收率)。取少量粗品经柱层析后进行结构鉴定。1H NMRδ: 1.41(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 2.31(s, 3H, CH3), 4.44(q,J=7.1 Hz, 2H, CH2), 7.05(d,J=8.4, 2H, ArH), 7.27(dd,J=8.5 Hz, 2.1 Hz, 1H, ArH), 7.30(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.33(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.36(d,J=2.1 Hz, 1H, ArH); EI-MSm/z(%): 408(M+, 92), 373(8), 363(50), 111(10)。

(4)1的合成

N2保护,将氢氧化钠4.0 g(100 mmol)溶解在无水乙醇(30 mL)中，加入6，搅拌下回流反应3 h。缓慢倒入2 mol·L-1冷盐酸(20 mL)中，冷冻结晶，过滤，滤饼用80%醋酸重结晶得类白色固体12.3 g, m.p.208 ℃～213 ℃(213 ℃～216 ℃[5]),总收率30.3%;1H NMRδ: 2.44(s, 3H, CH3), 7.54(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.58(dd,J=8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.62(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.69(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d,J=2.2 Hz, 1H, ArH), 13.40(brs, 1H, OH); EI-MSm/z(%): 380(M+, 18), 345(100), 145(6), 111(9)。

2 结果与讨论

从2出发合成了目标产物5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，总收率30.3%。

在3的制备过程中，文献[5]方法用正己烷对产物进行萃取提纯。在实验过程中发现，使用这种方法进行处理后的产物纯度仍然不高。改为先将乙腈蒸干，再加入与水不混溶的苯，用冷水洗涤苯层，再收集有机层，可得到纯度较高的产品。

在4的制备过程中，通过TLC跟踪[展开剂:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶3]发现，有一部分3分解为2。2在此反应体系中不能再参与反应，成为主要的副产物。因此，在Lewis酸存在下，以3高收率地制备4可能是困难的[5]。Robin[13]在合成类似化合物时也遇到过这样的现象。在实验过程中还尝试了其他Lewis酸作为催化剂，结果收率都不如ZnCl2/NaI理想。通常，苯乙酮在与草酸二乙酯进行Claisen缩合合成普通二酮酸酯时，仅仅需要醇钠存在的温和条件，收率高。而4作为一个位阻型二酮酸酯，以Claisen缩合制备就需要有机锂试剂作为缩合剂。采用烯醇的硅醚与草酸单乙酯单酰氯进行Fiedel-Crafts反应制备4，可避免使用昂贵的有机锂试剂。同时注意到，位阻型二酮酸酯4极不稳定，可逐步分解，应当立即用于下步反应。

在6的制备过程中发现，加入适当量的脱水剂可明显提高反应的转化率，这是因为无论是形成腙结构的中间产物还是生成最终的吡唑环都有脱水过程，使用乙酰氯作为脱水剂的效果比使用对甲苯磺酸好[3]。

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