2′-O-乙酰基-3-酮基-10，11-脱水-12-O-咪唑酰基-6-O-甲基红霉素的合成*

曹志凌, 姚国伟, 刘玮炜, 徐 伟

(1. 淮海工学院 化学工程学院,江苏 连云港 222005;2. 江苏省海洋资源开发研究院,江苏 连云港 222005; 3. 北京理工大学 生命学院,北京 100081)

酮内酯类抗生素是新一代半合成红霉素衍生物，代表性药物有泰利霉素、塞红霉素等，均在临床上显示出显著的抗耐药菌活性[1～3]。2′-O-乙酰基-3-酮基-10，11-脱水-12-O-咪唑酰基-6-O-甲基红霉素(1, Chart 1)是合成泰利霉素等新型抗生素的重要中间体[1，4]。文献方法通常由2′-O-乙酰基-3-羟基-11，12-环碳酸酯-6-O-甲基红霉素(2)通过氧化得到2′-O-乙酰基-3-酮基-11,12-环碳酸酯-6-O-甲基红霉素(3);3在不同碱性条件下，分步进行10,11-脱水、12-羟基咪唑酰基化等反应得到1[5，6]。该方法反应步骤较长，产品收率低，且使用铬酸吡啶盐(PCC), Corey-kim等氧化试剂，不易操作，对环境友好性差。

Chart 1

Scheme 1

本文在文献[7，8]方法的基础上作改进，以DMSO/P2O5氧化2的3-羟基制得3;3以六甲基二硅胺基钠(NaHMDS)为碱，经消除、咪唑甲酰化“一锅煮”方法合成了1(Scheme 1)。

改进后的方法具有操作简便、对环境友好等优点，适合工业化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian Mercury-plus 400型400 MHz核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Agilent SL Trap质谱仪(MS-ESI); Shimadzu LC-10型液相色谱仪(Hypersil ODS柱,250 mm×4.6 mm)。

2按文献[6]方法合成，纯度96%； NaHMDS四氢呋喃溶液，2.0 mol·L-1，分析纯，成都红胜科技发展有限公司；N，N′-碳酰二咪唑(CDI)，分析纯，浙江凯乐化工厂；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 3的合成

在三口瓶中加入2 15.0 g(22.8 mmol), DMSO 10 mL和二氯甲烷100 mL，搅拌下于0 ℃～5 ℃加入P2O59.7 g(68.3 mmol),于30 ℃反应4 h;加入三乙胺6.9 g(68.2 mmol)，反应4 h(HPLC监测)。用氨水调至pH 11，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残余物用丙酮-水重结晶得淡黄色固体313.1 g,收率87.6%, m.p.105 ℃～107 ℃;1H NMRδ: 0.88(t,J=7.4 Hz, 3H, CH2CH3), 2.04(s, 3H, CH3in Ac), 2.24(s, 6H, NCH3), 4.16(d,J=7.9 Hz, 1H, 5-H), 4.36(d,J=7.6 Hz, 1H, 1′-H), 4.61(s, 1H, 11-H), 4.72(dd,J=7.6 Hz, 10.5 Hz, 1H, 2′-H), 5.00(dd,J=2.6 Hz, 10.2 Hz, 1H, 13-H); ESI-MSm/z: 656(M+1)。

(2) 1的合成

冰盐水浴冷至-10 ℃，在反应瓶中加入3 10 g(15.3 mmol)与CDI 9.9 g(61.1 mmol)的THF(100 mL)溶液，搅拌下滴加NaHDMS溶液12.2 mL(24.5 mmol),滴毕，反应2.5 h;于室温反应10 h。冰浴冷却，加入0.5 mol·L-1磷酸二氢钾溶液20 mL，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱快速洗脱[洗脱剂:V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇)=9 ∶1]分离得淡黄色固体1 8.4 g，收率78.0%, m.p.163 ℃～167 ℃;1H NMRδ: 0.94(t,J=7.6 Hz, 3H, CH2CH3), 1.83(s, 3H, 10-CH3), 1.86(s, 3H, 12-CH3), 2.06(s, 3H, CH3in Ac), 2.26(s, 6H, NCH3), 4.11(d,J=8.8 Hz, 1H, 5-H), 4.34(d,J=7.6 Hz, 1H, 1′-H), 4.73(dd,J=7.8 Hz, 10.2 Hz, 1H, 2′-H), 5.68(dd,J=3.2 Hz, 10.0 Hz, 1H, 13-H), 6.79(s, 1H, 11-H), 7.07(s, 1H, 5″-H), 7.37(s, 1H, 4″-H), 8.09(s, 1H, 2″-H); ESI-MSm/z: 706(M+1)。

2 结果与讨论

P2O5属于酸酐类DMSO氧化法活化剂，其作用机理是将DMSO活化后与醇作用生成氧硫盐，继续裂解得酮[9]。三乙胺具有明显催化氧硫盐裂解作用，研究结果表明，反应速率随三乙胺用量增加而升高，当n(三乙胺) ∶n(P2O5) ∶(2)=3 ∶3 ∶1时，3收率87.6%，再增加三乙胺与P2O5用量对收率的影响不大。

氧化反应温度以30 ℃左右为宜，反应温度过低，P2O5和氧硫盐中间体的溶解度降低，导致反应不完全。当反应温度较高时，产物色泽深，而且HPLC显示有极性较大的副产物生成，可能是氧硫盐中间体裂解得到的甲基硫醚化产物。

在碱作用下，受9-酮基共轭作用影响，3的11,12-环碳酸酯基团首先发生β-消除反应，在10,11-位形成双键，释放出的12-羟基继而被CDI咪唑甲酰化。因此选择合适的碱试剂，可以实现两步反应“一锅煮”。

考察了NaH, NaHMDS和1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)三种碱试剂的对“一锅煮”反应的作用效果。使用NaH时收率最低(在50%以下)，原料转化不完全； NaHMDS作碱反应速度快且收率最高(78.0%)。

NaHMDS不仅具有活化12-羟基的作用，同时也可以将红霉素内酯环9-位酮羰基和1-位酯羰基烯醇化，产生新的副反应，因此NaHMDS的用量及其与底物的作用方式对收率影响较大。我们以THF为溶剂，加入过量CDI，以滴加方式控制NaHMDS浓度，考查NaHMDS 用量[r=n(NaHMDS) ∶n(3)]对合成1的影响，结果见表1。由表1可以看出，增加r可以提高“一锅煮”收率，当r=1.6 ∶1.0时，收率最大，再增加r，碱催化引起的副反应增加，收率反而下降。

表 1 r对合成1的影响Table 1 Effect of on synthesizing 1

*r=n(NaHMDS) ∶n(3),收率为3次实验的平均值,反应条件同1. 2(2)

12-羟基的咪唑甲酰化反应还与CDI的摩尔分数有关，咪唑甲酰化反应为SN2机制。CDI一次性加入，CDI的摩尔分数大，使反应加快，收率提高。当n(CDI) ∶n(3)=4 ∶1时，收率达到最大。随着反应进行，反应液中会出现白色沉淀，经过检测，是CDI分解产生的咪唑与NaHMDS作用生成的咪唑钠盐。

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