射干药理研究进展

张明发 沈雅琴

（上海美优制药有限公司，上海 201422）

射干系鸢尾科射干属植物射干Belamcanda chinensis(L.)DC.的干燥根茎。中医认为其苦、寒，归肺经，具有清热解毒、消痰、利咽功能，主治热毒痰火郁结、咽喉肿痛、痰涎壅盛、咳嗽气喘，系中医治疗上呼吸道疾病之要药。近年来对射干进行了较广泛和较深入的研究，发现其所含的异黄酮[如鸢尾苷（tectoridin）、鸢尾苷元(tectorigenin)、野鸢尾苷（iridin）和野鸢尾苷元(irigenin)等]是其主要药理活性成分。

1 抗炎及抗变态反应

给小鼠灌胃(ig)射干70%乙醇冷浸液22 g 生药/kg，明显抑制组胺所致皮肤和乙醇所致腹腔毛细血管通透性增高，也明显抑制巴豆油所致足跖肿胀。给大鼠每天ig 13 g生药/kg 时，明显抑制透明质酸酶所致的足跖肿胀和棉球肉芽组织增生，显著促进甲醛所致足跖肿胀消退，显示射干对炎症早、晚期均有抗炎作用[1]。射干的主要成分鸢尾苷、鸢尾苷元，还有芒果苷(mangiferin)、1,4－苯醌、白藜芦醇、异丹叶大黄素（isorhapontigenin）、茶叶花宁（apocynin）等均为其抗炎成分。

给小鼠ig 鸢尾苷25 mg/kg 和50 mg/kg，对被动过敏皮肤反应的抑制率分别为(14±6)%和(54±5)%，如改为ip（腹腔注射）50 mg/kg，抑制率为(62±17)%，提高不明显。但ip 鸢尾苷元25 mg/kg 和50 mg/kg，抑制率分别为 (56±17)%和(98±14)%，明显强于鸢尾苷。此苷及其苷元抑制IgE 引起大鼠嗜碱粒细胞释放β-己糖胺酶的IC50（半数抑制浓度）分别为0.478 mM 和0.193 mM，也表明鸢尾苷元的作用强于鸢尾苷，膜稳定作用可能是它们抗变态反应机制之一[2]。

1.1 抑制前列腺素（PG）生物合成

射干的正－丁醇和二氯甲烷提取物是抑制TPA(12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯) 刺激离体大鼠腹腔巨嗜细胞前列腺素E2(PGE2)合成的有效部位，从中分别分离得到有效成分鸢尾苷和鸢尾苷元，它们浓度依赖性地抑制PGE2生物合成，后者的IC50为3 μM，明显低于前者的30 μM[3]，甲基鸢尾苷元(irisolidone)的IC50为2.9 μM[4]，但上述这些异黄酮不抑制未受刺激的大鼠腹腔巨嗜细胞合成PGE2[4]，也不抑制绵羊精囊中的COX-1(环氧化酶-1)、绵羊胎盘中的COX-2 和人血小板中的COX 活性[4-6]。因此它们对TPA刺激PGE2生物合成不是因为直接抑制COX 活性引起。鸢尾苷元和鸢尾苷在3～30 μM 浓度依赖性地抑制蛋白激酶C 活化剂TPA 或膜内Ca2+-ATP 酶抑制剂毒胡萝卜内酯(thapsigargin)刺激大鼠腹腔巨嗜细胞合成PGE2，并不抑制TPA 或毒胡萝卜内酯促进巨嗜细胞释放花生四烯酸，提示2 种异黄酮不抑制磷脂酶A2活性，但都浓度依赖性地抑制TPA 或毒胡萝卜内酯刺激巨嗜细胞COX-2 表达[4-5]，表明它们是COX-2 蛋白表达特异性抑制剂。最近有人也证明射干中的野鸢尾苷元是通过减少COX-2 蛋白和mRNA 表达以及核因子κB(NF-κB)活性，抑制炎症组织和炎症细胞合成PG[7]。

1.2 抑制一氧化氮（NO）生物合成

鸢尾苷和鸢尾苷元都能抑制脂多糖刺激鼠巨嗜细胞RAW 264.7 合成NO，IC50分别为0.53 μM 和0.17 μM[2]。最近报道野鸢尾苷元通过降低诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)蛋白和mRNA 表达以及NF-κB 活性，抑制脂多糖刺激RAW 264.7 生物合成NO[7]。抑制NO 生物合成也是射干抗炎机制之一。

2 清除自由基和细胞保护作用

2.1 清除自由基和抗氧化应激

射干中的异黄酮成分具有自由基清除作用，其中异黄酮苷元的清除作用明显强于异黄酮苷。例如化学发光法测得鸢尾苷元清除H2O2、羟自由基和阴离子氧自由基能力，以50%发光抑制浓度（IC50） 计分别为 (263±32)mg/L、(184±9)mg/L、(380±21)mg/L，而鸢尾苷分别为(1 687±135)mg/L、(239±57)mg/L 和无清除作用[8]。体外实验还发现鸢尾苷元能清除酶和非酶法引起的大鼠微粒体脂质过氧化反应以及黄嘌呤－黄嘌呤氧化酶超氧阴离子自由基和1,1- 二苯基-2- 间三硝苯基偕腙肼（DPPH）自由基[9]。在0.1、1 和10 mg/L 时对DPPH 自由基的清除活性：鸢尾苷元分别为(9.0±1.2)%、(31.5±3.4)%和(54.3±2.3)%，而鸢尾苷分别为(8.1±0.8)%、(17.3±1.1)%和(39.3±1.3)%。对细胞内活性氧的清除：鸢尾苷元分别为(22.9±3.3)%、(42.3±2.5)%和(63.2±2.3)%，也明显高于鸢尾苷的(12.1±2.3)%、(25.1±1.7)%和(36.2±1.3)%。上述浓度的鸢尾苷元对H2O2引起的中国仓鼠肺成纤维细胞（V79-4）脂质过氧化反应的抑制率分别为 (28.9±1.2)%、(32.9±2.1)%和 (34.9±3.4)%，后二者浓度（1 和10 mg/L）的抑制率明显高于空白对照组的(21.7±0.3)%[10]。

异丹叶大黄素是化学结构类似于白藜芦醇的射干活性成分，显著抑制各种氧化应激促进肝微粒体、脑线粒体和突触体丙二醛形成，显著阻止还原型谷胱甘肽水平下降和脂质过氧化反应，其在10-5和10-6mol/L 时抗氧化活性与典型的抗氧化剂维生素E(10-4mol/L)相接近[11]。在1 ～100 mmol/L 时浓度依赖性抑制TPA 刺激大鼠中性粒细胞合成超氧化物阴离子和H2O2。扫描电镜检测发现100 mmol/L 的异丹叶大黄素阻止TPA 改变大鼠中性粒细胞表面结构和β-葡糖苷酸酶释放，顺磁共振检测也发现能清除TPA 活化的中性粒细胞产生的氧自由基，提示异丹叶大黄素是通过清除氧自由基抑制TPA 活化的大鼠中性粒细胞的突发性呼吸[12]。

2.2 细胞保护作用

给小鼠ip 鸢尾苷元100 mg/kg 显著降低CCl4（四氯化碳）损伤肝细胞所致的血浆ALT、AST 和LDH 活性升高，但鸢尾苷ip 时无效，需ig 给予，在肠菌作用下转化成鸢尾苷元才有上述肝细胞保护作用。二者对CCl4肝中毒小鼠还能降低β-葡糖苷酸酶活性和提高还原型谷胱甘肽含量[13]。二者对CCl4肝中毒大鼠同样有保护作用，显著降低升高的血清转氨酶活性和丙二醛生成，明显提高肝细胞胞液的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等抗氧化酶活性[14]。给特丁基过氧化物引起的肝损伤小鼠ip 鸢尾苷元50 mg/kg，可使被升高的血浆ALT 和AST 活性分别下降39%和41%，而鸢尾苷需ig 给药才有保肝作用。离体肝细胞培养试验也证明鸢尾苷元对特丁基过氧化物损伤肝细胞有保护作用[15]。

鸢尾苷元浓度依赖性保护中国仓鼠成纤维细胞（V79-4）免受H2O2损害，0.1、1 和10mg/L 浓度的细胞成活率明显提高，分别为(34.8±1.1)%、(49.3±2.3)%和(73.7±2.1)%。血清饥饿可造成细胞内活性氧显著累积并引起细胞死亡。鸢尾苷元也浓度依赖性提高血清饥饿时的活性氧清除率，使血清饥饿24 h 的细胞成活率明显提高，分别为(15.1±1.5)%、(31.7±1.9)%和 (44.6±1.6)%。H2O2能使29%的细胞周期停留在G2/M 期，10 mg/L 鸢尾苷元可将其升高的G2/M 期细胞数降至20%，并对抗H2O2增高凋亡性亚-G1DNA 含量。活化细胞外信号调节激酶（ERK）通路可引起细胞增殖并诱导AP-1（一种转录因子）活性，10 mg/L鸢尾苷元时间依赖性地提高磷酸化的ERK（不影响总ERK蛋白水平）和AP-1 活性，也浓度依赖性（0.1 ～10mg/L）地提高V79-4 细胞内的抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）的表达和活性[10]。

以上资料表明鸢尾苷元是通过直接清除自由基和诱导细胞内抗氧化酶生成以及活化ERK 通路抑制氧化应激引起的细胞凋亡，产生细胞保护作用。

3 抗菌、抗病毒作用

3.1 抗细菌作用

以前的研究表明射干对金葡菌，甲型、乙型链球菌，肺炎球菌，脑膜炎球菌，大肠杆菌，伤寒、副伤寒杆菌，流感嗜血杆菌均有不同程度的抑制作用。射干水煎剂对46 株绿脓杆菌的最小抑菌浓度（MIC）范围为31.25 ～3.90 g 生药/L，MIC50为7.81 g 生药/L，MIC90为15.62 g 生药/L[16]。在亚抑菌浓度体外实验时，射干水煎剂使绿脓杆菌中的耐药质粒（R 质粒）消除1.8%，系单一耐药性丢失，使细菌仅对庆大霉素敏感或对链霉素敏感。给小鼠ig 射干水煎剂2 mg/ 只（约100 mg 生药/kg），使小鼠体内绿脓杆菌的R 质粒消除4.4%，这种消除与体外给药不同，系多重耐药性丢失，使90%以上的R 质粒消除菌对庆大霉素、卡那霉素、链霉素和四环素均敏感[17]。射干中的芒果苷对结核杆菌的MIC 为200 mg/L。体外实验，异黄酮苷对幽门螺杆菌无抑制作用，但它们的某些苷元有抗幽门螺杆菌作用，如甲基鸢尾苷元的MIC 为12.5 ～25 mg/L，其化学结构中B 环上的甲氧基被羟基取代成为鸢尾苷元时，抗幽门螺杆菌活性下降，MIC 为100 mg/L[18]。

3.2 抗真菌作用

射干水煎剂对眼部常见致病真菌（烟曲、黄曲、杂色曲、土曲、日本曲、串珠镰刀菌、梨孢镰刀菌、酵母菌）无抑制作用[19]，但抑制致病性浅部真菌，即皮肤癣菌（红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、羊毛状小孢子菌、絮状表皮癣菌、许兰氏毛癣菌、石膏样小孢子菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌）的平均MIC 为193.8 g 生药/L，乙醚提取物为其抑菌活性部位，MIC 为1.25 ～2.5 g/L[20-21]。电镜观察显示，射干乙醚提取物随着药物浓度增高或作用时间延长，使红色毛癣菌细胞壁变粗糙，出现破坏性空洞，最后乃至崩溃，同时使菌丝逐渐肿胀，细胞壁逐渐增厚，细胞器肿胀变性，胞内出现高电子密度颗粒，最终变性坏死[22]。

3.3 抗病毒作用

体外实验早已发现射干水煎剂对流感病毒、腺病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒有抑制作用，并认为野鸢尾苷元是抗病毒活性成分。芒果苷对Ⅱ型单纯疱疹病毒体外复制也有较强的抑制作用[23]。最近报道射干60%乙醇提取物在250 mg 生药/mL 时明显对抗流感病毒FM1、腺病毒Ⅲ致细胞病变、对单纯疱疹病毒致细胞病变有延迟发生作用，但对肠病毒Cox B3致细胞病变无对抗作用。整体实验表明小鼠ig 60%乙醇提取物6 g 生药/kg 和12 g 生药/kg均能显著抑制流感病毒致肺脏/体质量比升高，显示出射干抑制病毒致小鼠肺炎发生发展作用[24]。

4 抗肿瘤作用

给荷Lewis 肺癌小鼠sc（皮下注射）鸢尾苷元或鸢尾苷30 mg/kg，20 d，能逐渐明显地抑制肿瘤体积变大，给药20 d 结束时，鸢尾苷元的肿瘤生长抑制率为30.8%，而鸢尾苷仅为其一半。给荷S180肉瘤小鼠ip 30 mg/kg，10 d，也明显抑制肿瘤增重，鸢尾苷元和鸢尾苷的抑制率分别为44.2%和28.4%，仍然是苷元的抗肿瘤作用强于苷[25]。给皮下接种前列腺癌LNCaP 细胞的裸鼠喂饲含射干提取物（含鸢尾苷元等异黄酮）饲料能明显降低肿瘤发生率和肿瘤生长[26]。

鸢尾苷元等异黄酮成分的抗肿瘤机制复杂，除它们所具有的抑制PG、NO 生物合成和清除自由基机制外，还有下列几种机制参与：

4.1 抑制血管生成

肿瘤生长和转移依赖于血管生成。鸢尾苷元和鸢尾苷浓度依赖性抑制小牛肺动脉内皮细胞增殖，鸢尾苷元的IC50为67.9 μM，明显低于鸢尾苷。在30 μg/只鸡蛋剂量下，鸢尾苷元和鸢尾苷都明显抑制鸡胚血管生成，抑制率分别为80.0%和35.0%。给小鼠sc 含碱性成纤维细胞生长因子的基质胶填料，随着时间延长基质胶内不断有功能性血管形成，但基质胶内加入50 mg/L 浓度的鸢尾苷元可显著对抗碱性成纤维细胞生长因子刺激血管生成[25]。COX-2增加PG 合成和血管生长因子释放，诱导肿瘤内新生血管形成。鸢尾苷元类异黄酮抑制COX-2 蛋白表达是抗肿瘤内血管生成的进一步机制。

4.2 抑制细胞内信号转导通路

鸢尾苷元类异黄酮是特异性磷脂酰肌醇转换抑制剂，抑制表皮生长因子（EGF）诱导A431 细胞磷脂酰肌醇转换的IC50约为1 mg/L，不抑制EGF 受体蛋白酪氨酸激酶，通

过抑制EGF 磷酸化EGF 受体和Bcl-2 蛋白表达，即抑制EGF/EGFR（受体）产生的信号转导通路，减少细胞内丝状肌动蛋白水平，对抗EGF 引起的细胞支架消失和细胞聚集，从而诱导骨髓性白血病细胞（如ML-1、HL-60、U937 细胞）分化成成熟粒细胞或凋亡[27-29]。

4.3 抗致癌物诱变作用

一些试验表明鸢尾苷元通过抑制诱变剂呋喃糠酰胺、4-硝基喹啉-1-氧化物、N-甲基-N'-亚硝基胍和Trp-P-1 刺激鼠伤寒沙门氏菌的umu 基因表达，产生抗诱变作用[30]。野鸢尾苷元和德鸢尾素（irilone）抑制细胞色素P4501A 活性的IC50分别为(1.2±0.3)μM 和(0.3±0.1)μM，提高小鼠肝癌细胞（Hepa 1C1C7）醌还原酶活性1 倍所需的浓度分别为(7.8±0.1)μM 和(16.7±2.3)μM，表明此二化合物通过抑制细胞色素P4501A 同工酶将前致癌物代谢活化成致癌物，还通过提高醌还原酶活性促进致癌物去毒代谢，产生抗诱变的化学防癌作用[5]。

4.4 肿瘤细胞毒作用

鸢尾苷元对正常细胞有保护作用[10,14-15]，但对肿瘤细胞有明显毒性作用，其中对L1210 和SNU C4 的ED50(半数有效剂量)分别为0.04 mM 和0.03 mM，对P388 和A549 的ED50分别为0.20 mM 和0.29 mM[31]。

射干中的异黄酮提取物具有雌激素样作用，这也是其抗前列腺癌的主要机制之一。

5 雌激素样作用

用含人雌激素受体表达质粒和报告质粒（reporter plasmid）的重组酵母系统实验，发现射干70%乙醇提取物具有雌激素活性，以17β- 雌二醇的相对活性为100 计，则射干的雌激素相对活性为1.26×10-4[32]，其中所含的鸢尾苷元、鸢尾苷、射干苯酮（belamphenone）、白藜芦醇、和iriflophenone 有刺激人乳腺癌细胞（MCF-7 和T-47D）增殖作用[33]。鸢尾苷元能与人雌激素受体α 和β 很好结合，但野鸢尾苷元与这二种受体结合差。用酵母系统检测基因表达实验，还发现鸢尾苷元能诱导人雌激素受体α 和β 转录，但野鸢尾苷元仅轻度诱导人雌激素受体β 转录，并拮抗17β-雌二醇诱导转录[34-35]。给去卵巢大鼠静脉注射鸢尾苷元，抑制垂体黄体生成激素脉冲性分泌，也抑制体外黄体生成激素释放激素刺激动情前期大鼠垂体释放黄体生成激素和促卵泡激素[35-36]。长期给去卵巢大鼠ig 含射干提取物33 mg/d 和130 mg/d，并不影响子宫重量和雌激素调节的子宫基因表达，也无激乳腺作用（mammotrophic effect），然而对骨却表现出雌激素样作用，提高胫骨干骺端骨矿密度。提示射干提取物和鸢尾苷元的雌激素样作用具有强力亲下丘脑和亲骨骼作用，而无明显的子宫和乳腺增殖作用[35]。

射干提取物及其所含的植物雌激素（鸢尾苷元和野鸢尾苷元等）在50 ～100 μM 时都能减少所有3 种前列腺癌细胞系（RWPE-1、LNCaP、PC-3） 的细胞数，抑制增殖，使细胞周期停止在G1期并诱导p21WAF1 或p27 蛋白表达，还能增强抗雄激素药物比卡鲁胺(bicalutamide)减少前列腺癌细胞数[37]。进一步研究发现射干提取物下调前列腺癌LLNCaP 细胞表达雄激素受体、前列腺衍生的ETs转录因子、NKX3.1 和前列腺特异性抗原，不影响持家基因胆色素原脱氨酶表达，而增加雌激素β-受体表达，提示射干及其异黄酮的抗癌作用与它们上调雌激素β-受体有关。

6 降血糖作用

给链佐星致高血糖大鼠ip 鸢尾苷或鸢尾苷元10 mg/kg，3 d[31]或5 和10 mg/kg，7 d[9]，鸢尾苷元都有明显降高血糖和高血清总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白－胆固醇作用，而鸢尾苷降高血糖和高血脂作用不明显。认为抗氧化和抑制PGE2合成是鸢尾苷元降血糖、血脂的机制[4,9]。给链佐星致高血糖大鼠ig 鸢尾苷或鸢尾苷元100 mg/kg，10 d 都能显著抑制组织（如晶状体、坐骨神经和红细胞）内山梨醇累积，鸢尾苷元的抑制作用更强于鸢尾苷。从射干中分离得到的鸢尾苷元、野鸢尾苷元及它们的苷对大鼠晶状体醛糖还原酶都有抑制作用，鸢尾苷和鸢尾苷元的抑制作用最强，IC50分别为1.08×10-6M 和1.12×10-6M，提示射干的异黄酮还有防治糖尿病并发症作用[39]。

7 抗血栓形成作用

早先有人报道射干有明显的抗凝血作用，其活性成分是分子量为10 000 的酸性多糖。我们给大鼠ig 射干75%乙醇提取物3 g 生药/kg 和10 g 生药/kg，明显延长电刺激颈动脉血栓形成时间，延长率分别为31.8%和39.4%，对凝血时间仅有轻度延长作用[40]。由于鸢尾苷元抑制花生四烯酸或胶原引起血小板聚集[41]，鸢尾苷元可能是射干抗血栓的有效成分之一。

8 消化系药理作用

给兔ig 射干乙醇浸出液和乙醇－水提取物20 ～100 mg/kg，都能促进唾液分泌，注射时作用较ig 更快、更强，鸢尾苷可能是促进唾液分泌的活性成分之一。给麻醉大鼠十二指肠内注射射干75%乙醇提取物3 g 生药/kg 和10 g 生药/kg 都能持久地促进胆汁分泌，3 h 的胆汁分泌平均增加率分别为26.1%和34.3%[42]，芒果苷可能是其利胆活性成分。射干75%乙醇提取物有弱抗溃疡作用，ig 剂量为5 g 生药/kg 和15 g 生药/kg 时对小鼠水浸应激性、盐酸性和吲哚美辛－乙醇性溃疡形成的抑制率在26% ～48%之间[43]。给小鼠ig 射干75%乙醇提取物5 g 生药/kg 和10 g 生药/kg 有显著的抗蓖麻油小肠性腹泻，抗腹泻作用持续8 h 以上，4 h 腹泻次数分别减少51.1%和67.4%。但对番泻叶大肠性腹泻对抗作用大为减弱，4 h 腹泻次数减少分别仅为17.2%和24.2%。射干75%乙醇提取物对小鼠墨汁胃肠推进运动无抑制作用[44]。

9 结束语

近十多年研究发现了射干上述多样药理作用，异黄酮及其苷（主要是鸢尾苷和鸢尾苷元）是其主要活性成分，而且多数是苷元活性大于苷，有时甚至注射给予鸢尾苷没有药理活性。进一步研究发现鸢尾苷在人肠菌（主要为双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌和真细菌A-44）作用下被转化成鸢尾苷元并被吸收后产生药理作用，因此有人将鸢尾苷称之为前药[2,10,31]。

以前曾发现射干乙醚提取物对3- 甲基胆蒽诱发的小鼠皮肤肿瘤有促进作用。现已证明射干中的鸢尾醛（iridal）型三萜类化合物是肿瘤促进剂（本身无致癌作用），它们可能是通过活化蛋白激酶C 促进肿瘤发生[45]，因此临床长期应用射干时应该考虑到这一点。

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