高血压早期肾损害临床治疗

郭立峰 亓俊华 李传庆

随着高血压治疗指南的贯彻，高血压的目标控制比例逐年增高。但由于既往高血压的不规范用药及高血压发病率的升高，心、脑、肾等靶器官损害失代偿的比例逐年上升，严重危及患者的生活质量和劳动能力。高血压病并发肾脏损害早期表现较隐匿，临床常规检查发现时病情多属中、晚期，目前临床治疗手段难以逆转［1］，故早期诊治至关重要。本研究旨在探讨他汀类调脂药辛伐他汀滴丸和血管紧张素受体阻断剂坎地沙坦酯对高血压早期肾损害的改善效果。

1 资料与方法

1．1 一般资料 按照世界卫生组织和国际高血压学会2005年高血压诊断标准，以血 β2微球蛋白(β2-MG)水平 ＞2．6 mg/L作为早期肾损害的标准［2］选择高血压早期肾损害患者116例，随机分为观察组和对照组，每组58例。观察组男38例，女20例;年龄38～76岁;对照组男37例，女21例;年龄37～77岁。全部病例均除外:(1)继发性高血压;(2)脑出血;(3)肝功能异常;(4)糖尿病;(5)痛风;(6)导致β2-MG升高的炎症和肿瘤;(7)血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)已超过检验值上限;(8)不合作者。

1．2 用药方法 观察组每天口服坎地沙坦酯4～8 mg，辛伐他汀滴丸10 mg。若收缩压(SBP)高于140 mm Hg和或舒张压(DBP)高于90 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，坎地沙坦酯已用至最大量仍不能控制时加用非洛地平。蛋白尿患者血压的控制标准按照2005年世界卫生组织及国际高血压协会(WHO/ISH)的标准，当尿蛋白≥1 g时，逐渐控制血压在125/75 mm Hg以下;当尿蛋白＜1 g时，控制血压在130/80 mm Hg以下。对照组除不用辛伐他汀滴丸外，余治疗与观察组相同。2组均随访半年。

1．3 观察指标 治疗前和随访结束时分别记录患者血压，测定血总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、晨尿微量白蛋白(MA)、β2-MG、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖酐酶(NAG)，内生肌酐清除率(Ccr)(血肌酐计算法)。治疗中注意肝、肾功能和电解质的监测。

1．4统计学分析应用SPSS 13．0统计软件，计量资料以¯x±s表示，采用t检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 血压变化 2组用药后SBP及DBP均有显著下降(P＜0．05)，2组血压下降幅度差异无统计学意义(P ＞0．05)。见表1。

表12组治疗前后血压变化n=58，mm Hg，¯x±s

2．2 血脂变化 观察组治疗前后TC、LDL-C均有明显下降(P＜0．05)，TG轻微下降，HDL-C轻度升高，但差异无统计学意义(P＞0．05)。对照组治疗前后血脂的变化无统计学意义(P＞0．05)。观察组和对照组治疗后比较，TC、LDL-C下降差异有统计学意义(P ＜0．05)。见表2。

表22组治疗前后血脂变化n=58，mmol/L，¯x±s

2．3 肾功能指标的变化 2组治疗前后MA、β2-MG和NAG均有明显下降，Ccr明显改善(P＜0．05)。观察组较对照组变化更加显著，差异有统计学意义(P＜0．05)。见表3。

表32组治疗前后肾功能指标变化n=58，¯x±s

2．4 不良反应 2组病例未出现明显药物不良反应，均完成治疗和观察。

3 讨论

肾脏是高血压损害的靶器官之一，高血压和血脂紊乱、蛋白尿是高血压肾损害的独立危险因素［3］，在过去10年中美国终末期肾病以每年9%的速度增长，其中因高血压而引起终末期肾病新患者占28%［4］。近年我国高血压而导致终末期肾病的发病率正呈逐年上升的趋势，已成为终末期肾病的主要病因之一。约10%高血压患者死于肾功能衰竭［5］。因此深入探讨高血压肾损害的发病机制和早期临床防治尤为迫切。

目前关于高血压引起肾小球硬化的机制有很多学说，有学者提出的高滤过假说和Laragh提出的肾小球异质性假说普遍被接受［6］。Brenner认为肾小球出球小动脉较入球小动脉收缩明显，所以引起肾小球内压升高，尿蛋白漏出，肾小球毛细血管血流动力学改变，使肾脏固有细胞产生多种细胞因子，导致细胞外基质的积聚，使肾小球硬化进展。另一方面Laragh认为高血压患者肾组织的肾小球损害程度各异，引起这种损害是由于各个肾单位与肾素-血管紧张素系统相关性不同。

众多的随机对照试验证明，ACEI及ARB具有非降压依赖性的肾脏保护作用，可有效抑制早期肾病向临床肾病的进展，以及临床肾病终末事件的发生［7］。但此类药并不能完全阻断AngⅡ的作用。近年多项肾病动物模型实验证实他汀类具有降低尿蛋白和延缓肾功能不全进展的作用，独立于调脂作用之外［8］。Sukhija等［9］对19 755 例患者临床资料分析，他汀类药物的非调脂保护肾功能作用可使患者进展为肾功能不全的可能性下降13%。高血压和血脂紊乱两者并存时，可加速肾损害的进展。联合应用ARB和他汀类调脂药即能降血压又能调脂，且又具有独立于降压和调脂作用之外的肾脏保护作用。众多研究表明，血、尿β2-MG及 Ccr、MA和NAG等是目前比较公认的检测原发性高血压早期肾损害的敏感而可靠指标［1，10］。

本研究选用对血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)拮抗作用强大的坎地沙坦酯和临床口服耐受性良好、不良反应较轻的辛伐他汀滴丸应用显示:不论单用坎地沙坦酯或联合辛伐他汀滴丸都能明显降低患者血压和改善造成早期肾损害的各项敏感指标，减少尿蛋白。但坎地沙坦酯和辛伐他汀滴丸联合应用患者的血脂和肾功能改善、尿蛋白的减少明显优于单用坎地沙坦酯患者。坎地沙坦酯能有效降低外周血压、改善肾小球毛细血管血流动力学、减少肾脏局部血管紧张素Ⅱ缓解肾小球硬化。辛伐他汀滴丸也有增加血液和肾脏局部一氧化氮水平，降低肾脏局部血管紧张素Ⅱ作用。它通过阻断甲羟戊酸途径造成非甾体类异戊二烯化产物生成的减少，使细胞内包括G蛋白在内的许多重要蛋白质的异戊二烯化修饰受到抑制，进而减轻肾脏系膜细胞增殖及肿瘤坏死因子等细胞因子的分泌，减轻细胞外基质的积聚及调节炎症、抗血栓形成和改善内皮功能缓解肾小球硬化等综合作用，从而发挥有效肾脏保护作用。

本研究证明坎地沙坦酯和辛伐他汀滴丸有良好协同改善肾损害作用，合用对高血压肾损害的早期改善作用更显著，对逆转高血压的早期肾损害可能具有重要的临床意义。无严重不良反应，临床耐受性良好。

1 刘景生，刘丽，王慧珍．原发性高血压患者动态脉压与肾损害关系研究．河北医药，2010，32:71-72．

2 叶应妩，王毓三，申子瑜主编．全国临床检验操作规程．第3版．南京:东南大学出版社，2006．712．

3 许顶立，任昊．高血压病肾脏损害的诊断与防治．中华心血管病杂志，2004，32:190-192．

4 Ruilope LM．The kidney as a sensor of cardiovascular risk in essential hypertension．J Am Soc Nephrol，2002，13:165．

5 中华医学会肾脏病分会透析移植登记工作组．1999年度全国透析移植登记报告．中华肾脏病杂志，2001，17:77-78．

6 室谷嘉一，史春红，李昌臣．高血压性肾损害．日本医学介绍，2007，28:301-303．

7 Zoja C，Corna D，Rottoli D，et al．Effect of combining ACE inhibitor and statin in severe experimental nephropathy．Kidney Int，2002，61:1635-1645．

8 Chmielewski M，Zdrojewski Z，Rutkowski B．Mechanisms of statin nephroprotective actions．Przegl Lek，2002，59:519-522．

9 Sukhija R，Bursac Z，Kakar P，et al．Effect of statins on the development of renal dysfunction．Am J Cardiol，2008，101:975-979．

10 王飞，卜培莉．高血压早期肾损害的监测指标．心血管病学进展，2009，30:79-83．