青年乳腺癌VEGF和EGFR的表达及其与临床病理的关系

廖佳建,叶长生,刘民锋,甄乐峰

(南方医科大学南方医院乳腺中心,广州510515)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,好发于40～60岁妇女。但近年来乳腺癌的发病年龄呈现年轻化的趋势,临床上青年乳腺癌已不少见。一般认为35岁以下青年乳腺癌患者在生物学行为及预后方面不同于其他年龄段患者。为此,作者对本院近年来收治的35岁以下乳腺癌病例进行回顾性分析,重点分析癌组织中血管内皮生长因子(vascaliaendothelial grouth factor,VEGF)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的表达情况及其与TNM临床分期和腋淋巴结转移数目的关系,以期进一步探讨青年乳腺癌临床病理学特征。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集本院普外科2005年1月至2008年12月乳腺癌患者477例,均为女性,其中小于或等于35岁67例,占14.05%,年龄最小23岁,中位32岁。肿块小于或等于2 cm 15例,2～5 cm 36例,大于5 cm 16例。以同期35岁以上手术后经病理证实的中老年乳腺癌410例作为对照组,年龄36～83岁,中位46岁。根据患者临床状况行乳腺癌改良根治术、乳腺癌保留乳房手术,术后根据病情行辅助化疗、放疗及辅助内分泌治疗。

1.2 免疫组织化学检测VEGF及EGFR的表达 鼠抗人VEGF单克隆抗体、鼠抗人EGFR单克隆抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司,MaxVisionTM试剂盒和DAB试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司。乳腺癌组织标本经10%甲醛固定,石蜡包埋,切片厚度5μm。染色程序严格按照试剂盒说明书要求进行。以PBS取代一抗作阴性对照,用已知阳性反应片作阳性对照。免疫组织化学检测结果判断:VEGF染色乳腺癌细胞胞浆,EGFR染色乳腺癌细胞胞浆和(或)胞膜,低倍镜下分别选取阳性细胞最密集区,然后在高倍视野下计数肿瘤细胞,高倍视野下VEGF、EGFR阳性细胞大于10%者为阳性病例;阳性细胞小于10%者为阴性病例。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行数据处理,青年组和中老年组VEGF、EGFR表达率与乳腺癌TNM分期及腋淋巴结转移的相关性分析采用Spearman相关分析;VEGF、EGFR表达在临床分期和淋巴结转移各组间的差异性采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

临床病理分期方法参照参考文献[1]:青年组中Ⅰ期乳腺癌为11例,Ⅱ期为39例,Ⅲ及Ⅳ期为17例;对照组分别为21、252、137例。青年组浸润性导管癌46例,浸润性小叶癌8例,髓样癌3例,黏液腺癌7例,导管内癌 3例;对照组浸润性导管癌353例,浸润性小叶癌21例,髓样癌13例,黏液腺癌13例,乳头Paget病4例,小管癌 4例及大汗腺癌 2例。青年组与中老年组在病理学分型、VEGF、EGFR的表达与 TNM分期及其与腋淋巴结转移情况见表1、2。

表1 两组临床病理资料比较[n(%)]

表2 两组VEGF、EGFR表达的差异性[n(%)]

3 讨 论

近年来,青年乳腺癌发病率呈现逐年上升的趋势,文献报道目前青年乳腺癌(≤35岁)约占乳腺癌总数的 15%～25%[2]。本组青年乳腺癌的发病率为14.05%,与文献报道相近。青年乳腺癌与中老年乳腺癌相比,有其不同的临床生理特点,一般认为青年乳腺癌有较强的侵袭性,病情发展快,腋窝淋巴结转移高,预后不良[3-4]。本研究中,青年组和中老年组TNM分期中Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌比较差异虽无统计学意义,但资料显示Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌患者中老年组(33.41%)高于青年组(25.37%),考虑原因可能与本组青年人保健意识较强,就诊较早,而中老年人普遍就诊较晚有关;或者也可能与本资料青年组病例数较少有关。

血管生成对肿瘤的发生、侵袭和转移至关重要,是肿瘤增殖与发生转移的主要影响因素[5]。VEGF是目前所知道的最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子,在肿瘤生长过程中,VEGF的产生能直接促进血管内皮细胞分裂、增殖,还可刺激内皮细胞分泌多种蛋白酶和血浆酶原激活物,降解血管基底膜,介导内皮细胞迁移和浸润,导致血管形成加快,加速演化过程[6]。本研究中,青年组VEGF阳性率明显高于中老年组,且随着TNM分期、淋巴结转移数目的增加而增加,说明肿瘤血管的生成与青年和中老年女性乳腺癌的肿瘤增殖和淋巴侵袭相关;TNM临床分期和淋巴结转移是估计病情、判断预后并制定有针对性的治疗方案以及客观评价疗效的重要因素之一,VEGF与其的相关性提示VEGF在这些方面也起着一定的作用。

表皮生长因子家族是正常细胞生长、分化和存活的重要调节因子。EGFR是酪氨酸蛋白激酶受体的原型,与家族其他成员一样,EGFR的激活依赖于共同的受体和配体的磷酸化相互作用,从而激活亚细胞通路。这些EGFR信号通路将会加快肿瘤细胞增殖和血管再生,减少细胞凋亡。相关研究证明,EGFR在多种不同的实体瘤患者中过度表达,如鼻咽癌、卵巢癌、大肠癌等,常与预后不良、肿瘤血管形成和肿瘤的转移有关[7-9]。本研究表明,EGFR表达与青年、中老年乳腺癌患者的TNM分期及淋巴结转移数量有明显相关性,说明EGFR在乳腺癌的进展过程中可能起到了一些作用[10-11]。随着TNM分期的增加及腋淋巴结转移数目的增加,EGFR的表达也逐渐增强,说明EGFR参与了乳腺癌的发展过程,EGFR表达阳性的细胞具有的侵袭性更高,更具有早期向淋巴结转移的倾向[12],因此EGFR可作为判断乳腺癌恶性程度的一个指标[13]。目前,针对EGFR过度表达的分子靶向治疗药物拉帕替尼已经上市,它为乳腺癌的治疗带来了新的契机。

对青年乳腺癌的研究中,除加深 ER、PR、HER-2等研究外,还需加强对 VEGF、EGFR等作用机制的研究,这对评估预后及指导治疗更有意义。

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