干粉吸入剂给药装置研究现状及前景

徐 欣刘哲鹏陈 岚

（1.上海信谊嘉华药业有限公司，上海 201815；2.上海理工大学 医疗器械与食品学院，上海 200093）

干粉吸入剂给药装置研究现状及前景

徐 欣1刘哲鹏2陈 岚2

（1.上海信谊嘉华药业有限公司，上海 201815；2.上海理工大学 医疗器械与食品学院，上海 200093）

简述了干粉吸入装置发展现状及前景，我国应加快对主动式吸入装置的研发。

肺部给药；干粉吸入装置；生物大分子

Abstract:The current situation and the prospect of development in dry powder agent feeding device were brie fl y stated. It was pointed out that the research and development of active feeding device should be carried out speedily.

Key words:pulmonary delivery system; dry powder feeding device; biomacromolecule

1 概述

干粉吸入剂，它是一种不含抛射剂的微粉化气雾剂，是指微粉化药物或载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入的制剂[1]。干粉吸入剂作为一种肺部给药剂型，临床上用于治疗哮喘、慢性阻塞性疾病、囊性纤维化等肺部局部疾病。近年来，由于肺泡上皮细胞具有细胞壁薄、吸收面积大、血流量大，酶代谢活性低并能降低首过效应等特点，以干粉吸入剂为代表的肺部给药方式已成为多肽和蛋白类药物非侵入性给药的新途径。干粉吸入剂不使用抛射剂，避免了抛射剂对大气层臭氧层的破坏，并且用药方便、剂量准确、效果较好，特别是一些生物大分子经干粉吸入-肺部给药后可以实现较理想的生物利用度，干粉吸入剂的研究方兴未艾。

干粉吸入剂的发展在很大程度上取决于装置的研究。自1967年Fisons在英国推出了首个单剂量干粉吸入器（dry powder inhaler，DPI）装置——Spinhaler之后[2]，对于DPI，科学家投入了巨大精力，取得了长足进步，下文就DPI研究状况作一综述。

DPI通常是将定量的微克或者毫克级药物送到患者吸入的气流中，最终实现肺部给药。DPI装置发展到当今阶段，根据递送药物能量来源以及剂量计量原理将装置分为被动式和主动式[3]。

2 被动式DPI装置

所谓被动式DPI装置，指装置本身不提供能源，患者通过吸气吸入雾化药粉的装置。此类装置又可细分为单剂量装置、预剂量多计量装置和储库型多计量装置。

2.1 单剂量装置

单剂量DPI工作原理是使用时将药物胶囊（通常使用明胶胶囊）置于装置底部，经两侧针刺破后胶囊随吸入气流旋转，同时释放其内含的药物颗粒。此类装置的结构简单，使用方便，内在阻力低，缺点在于使用时必须每次装药，防潮性能较差，药粉容易受潮固结而影响输出量。典型的DPI装置包括Spinhaler、Rotahaler、Inhalator Ingelheim等，使用方式如图1所示。其基本使用步骤包括：手持吸入器（吸口朝下）扭松螺旋→胶囊一端置入插口→将吸入器本体扭回，固定在吸口上→将外壳向下滑动直到听见“咔哒”声响，然后再将外壳退回原来位置。如此，胶囊就被穿孔→手拿吸入器，吸入。

2.2 预剂量多计量装置

预剂量多计量DPI装置，多使用泡罩型，此类装置克服了上述明胶胶囊在储存过程中易受外界环境的影响，为其中药物提供优良的保护作用。此类装置的基本结构是将药物的微粉密封在铝箔制成的盘状输送带的囊泡内，输送带缠绕在一个塑料转盘装置中。并通过该转盘输送。口器外有一个保护性的外部封盖。当操作杆滑回后，口器打开，刺破一个囊泡，然后被患者吸入肺部。每个剂量单位都是单独包装并密封，以确保药品不受温度和湿度的影响，且DPI装置上的计数窗可准确提示患者所剩余的吸药次数，能为不同的患者提供准确的药物剂量，为医师和患者提供更为有效的管理依据。该装置内在阻力较低，适用年龄范围广，特别是方便老人和儿童使用。典型的预剂量多计量装置包括：Diskhaler、Accuhaler、Eclipse等，其中以Diskhaler（使用商品名舒利迭）最为广泛。舒利迭外观和使用示意图见图2、图3。

图1 单剂量DPI使用方法示意图

图2 舒利迭结构装置示意图

图3 舒利迭使用方法示意图

其基本使用步骤包括：用手掌握住DPI，拇指向一侧推动附加外壳，直至听到一声轻响推动滑杆直至最远程，上好一次药量将吸口轻轻放入口中，闭紧双唇，深深地平稳吸气，直到不能再吸人为止，然后缓缓呼气将拇指按位推回原位，发出咔哒声滑动杆自动复位。

1.3 储库型多计量装置

储库式DPI装置的结构中带有粉末储库，每次使用时药物粉末按体积进行分剂量，患者吸入。此种方式的DPI装置对粉末流动性要求高，并且储库内的干粉末可能对渗入的水分很敏感，可以在装置中加入干燥剂防止外界水分可能造成的不利影响。典型的储库式DPI装置包括：Turbuhaler、Clickhaler、Easyhaler等。Turbuhaler装置结构见图4。

图4 Turbuhaler结构装置示意图

此DPI装置通过激光打孔的转盘精确定量。其口器部分的内部结构采用了独特的双螺旋通道，气流在局部产生湍流，以利于药物颗粒的分散，增加了微颗粒的输出量和吸入肺部的药量。由于吸气部分结构复杂，装置的内在阻力略高，属中阻力型，吸入药量与吸气流速直接相关。因此，在使用时应尽可能采用快速的峰流速吸气方式吸药。Turbuhaler使用方法如图5所示。

图5 Turbuhale使用方法示意图

其基本使用步骤包括：扭开并取下盖子，握住吸入器，保持吸口向上→向一个方向转动把手、直至不能转动为止，然后再转回原位，直至听到“啪”一声轻响→将DPI吸气口放入上下齿之间双唇包紧吸口，用力深深经口吸气，吸入所需剂量后，盖上盖子。

2.4 压缩粉末储库型多计量装置

压缩粉末储库型多计量装置可以看成是储库型多计量装置的一类改进装置。它是使药物粉末被压实到桶装药物容器内，使用时通过刀片削刮得到单位剂量的药物，并在气流中雾化。

被动式DPI装置目前是主流，但这类装置有个共同点，就是对递送和分散干粉处方的最低吸入气流有要求，因此，吸入的剂量在很大程度上取决于患者的生理、病理和顺应性，这成为其控制传递的一个重要缺陷，也因为如此，这类装置仅用于治疗窗宽的肺部疾病药物的递送。随着生物技术的发展，当肺部给药成为生物大分子药物的一种可行给药方式后，被动式DPI装置就不能满足这类药物的递送要求，科研工作者开发主动式DPI装置。

3 主动式DPI装置

主动式DPI装置能提供不同类型的雾化能量，如加载弹簧的动能、压缩空气或电池提供的电能等。此类装置也可分为单剂量装置、预剂量多计量装置和储库型多计量装置。相对于被动式DPI装置，这类装置尽可能排除患者操作的影响，DPI可操作性好，可通过控制雾化能量的输入形成具有最佳粒径分布的气溶胶，使药物在肺深部沉积，药物传送的准确性和重现性也好[4]。在此类装置中，Nektar Therapeutics公司开发的Pulmonary Delivery System（PDS）是其中的代表。此装置通过弹簧泵机械压缩固定容积的空气，用于传输和分散单位剂量药物，可吸入的气溶胶不受患者呼吸作用的影响，此装置用于胰岛素干粉吸入剂，其1 mg包装胰岛素吸入剂的肺部沉积率达45%，而3 mg包装胰岛素吸入剂的肺部沉积率达25%。

另一类主动式DPI装置使用电池功能。比如DuraPhamceuticals开发的Spiros，通过电池驱动的马达带动叶轮分散和雾化药物，实现药物在肺部的有效沉积。

3M公司开发的主动式DPI装置使用重锤机械振动带动预先填装在条带中的药物并促使药物释放。

总体而言，虽然主动式DPI装置代表未来肺部吸入装置的发展方向，但现阶段，由于其装置开发复杂，问世的产品还很少见。

4 结语

干粉吸入剂用于肺部给药，作为非注射给药方式，在治疗肺部局部疾病以及生物大分子全身给药作用方式上具有广阔的前景，特别是有报道认为，肺部给药是生物大分子除注射给药外唯一有效的给药方式[5]，更为这种给药方式增添了浓墨重笔，进入21世纪，生物大分子药物在治疗领域起越来越重要作用。目前市场上绝大多数DPI装置，由于其设计缺陷，对于肺部严重受损的患者很难实现最佳靶向效果所需流速和流量，今后DPI是朝着精确、定量给药的方向发展。干粉吸入装置作为肺部给药领域中的一类重要装置，DPI，特别是主动式DPI装置研究，国际上的研究也刚刚起步，这方面值得我国药学研究人员深入开发。

[1]Agnew, J. E. Physical properties and mechanisms of deposition of aerosols, in Aerosols and the Lung:Clinical and Experimental Aspects[M]. London:Butterworths,1984.

[2]Bell, J. H., Hartley, P. S., Cox, J. S. G. Dry powder inhalers: I.A new powder inhalation device[J]. J. Pharm. Sci. 60:1559-1564,1971.

[3]李霄凌等. 控释药物传递系统的设计[M].北京: 化学工业出版社. 2008.

[4]Crowder, T. M., Louey, M. D. An odyssey in inhaler formulation and design[J]. Pharm Technol. 25(7)99-113, 2001.

[5]Daniher DI，Zhu J．Dry powder platform for pulmonary drug delivery[J]．Particuology. 6(4)：225-238, 2008.

Current Situation and Prospect of Research of Dry Powder Agent Feeding Device

Xu Xin1, Liu Zhepeng2, Chen Lan2
(1. Shanghai Sine Jia Hua Pharmaceutical Co., Ltd Shanghai, 201815; 2. School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology Shanghai, 200093)

TQ460.5

A

1008-455X(2010) 05-0032-03

2010-08-23

刘哲鹏(1974-)，男，高级工程师。主要从事制药装备的开发和设计工作。

TEL：021-59541727 Email：zhepengliu@yahoo.com.cn