PET／CT诊断肺癌的准确度及其证实偏倚校正的研究

谢和宾 Xie，Hebin

童 瑶1 Tong，Yao

彭 翔2 Peng，Xiang

潘孝智2 Pan，Xiaozhi

王乐三1 Wang，Lesan

1.410078 湖南长沙

中南大学公共卫生学院

2.410013 湖南长沙

湖南省肿瘤医院PET／CT中心

正电子发射断层显像（positron emission tomography／computed tomography，PET／CT）是一种无创性的新型影像学诊断技术，在肺癌诊断及术前分期中应用广泛［1］。本文通过对PET／CT诊断肺癌的准确度评价及其证实偏倚的校正研究，以期为临床客观而全面地认识PET／CT诊断肺癌的结果提供依据。

1 材料和方法

1.1 病例选择 2005-07～2009-07在湖南省肿瘤医院PET／CT中心检查的2336例病例，纳入标准为：①X线片或CT发现肺部肿块，怀疑肺癌或不能定性的患者。②在该院行胸肺部PET／CT检查。③经病理或随访证实为原发性肺部疾病，且未经抗癌治疗。

1.2 显像仪器及显像剂 PET／CT仪为GE Discovery LS；显像剂为氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG），放射性核纯度＞90%。

1.3 诊断方法 由PET／CT中心专家组集体诊断，中心主任审核最终诊断结果。按PET／CT诊断，结果分为4类：确诊肺癌；可能肺癌（诊断术语：肺癌可能性大）；确定良性（诊断术语：肺结核结节、炎性增生、钙化结节）、可能良性（诊断术语：不排除肺癌的可能）。根据PET／CT诊断肺癌的界值，将确定肺癌、可能肺癌归为肺癌；将确定良性、可能良性归为良性。

1.4 数据统计与分析 采用EXCEL及统计分析软件SPSS13.0，以病理细胞学诊断证实的结果为金标准，计算PET／CT诊断肺癌的灵敏度、特异度和优势比。假定患者接受金标准证实的几率仅依赖于PET／CT的诊断结果，即患者接受金标准的证实过程为临床最常见的随机缺失（missing at random，MAR）［2］，则可用最大似然估计法［3，4］计算证实偏倚校正后的灵敏度（Se）、特异度（Sp）及其95%置信区间（CI）。

2 结果

本次研究入选病例2336例，其中男1631例（69.82%），女705例（30.18%）；年龄18～85岁，平均60.8±11.3岁。经手术病理证实的249例，占全部病例的10.3%；其中鳞癌117例，腺癌68例，黏液腺癌3例，肺泡癌2例，结核21例，炎性假瘤5例，肺良性病变23例，矽肺4例，肺部感染6例（表1）。

表1 PET／CT诊断结果与金标准证实结果

本研究经PET／CT诊断为肺癌并被金标准证实的病例为12.90%（212／1643），PET／CT 诊断为非肺癌并被金标准证实的病例为5.34%（37／693），两者差异具有统计学意义（x2=52.14，P＜0.001）。PET／CT诊断为肺癌的患者接受金标准证实的几率高于诊断为非肺癌的患者，即患者是否采取病理诊断，一定程度上依赖于PET／CT的诊断结果。因此，可以采用最大似然估计法对PET／CT诊断肺癌的证实偏倚进行校正。

二分类诊断试验传统有偏估计的灵敏度、特异度计算公式分别为最大似然估计法对证实偏倚校正后的灵敏度和特异度公式分别 为：根据表1，计算传统有偏估计的灵敏度为94.21%（95%CI：90.89%～97.53%），校正证实偏倚后的灵敏度为87.07%（95%CI：81.36%～92.78%），两者95%可信区间有交集，其差异无统计学意义；传统有偏估计的特异度为44.07%（95%CI：31.39%～56.73%），校正证实偏倚后的特异度为65.57%（95%CI：56.82%～74.31%），两者95%可信区间无交集，其差异具有统计学意义，证实偏倚校正后的特异度高于校正前（表2）。

表2 PET／CT诊断肺癌的准确度指标及证实偏倚校正结果（%）

3 讨论

据世界卫生组织统计，肺癌是全球癌症致死的主要原因，每年新增病例及死亡病例数在常见恶性肿瘤中居首位。尽管现代医学在肺癌的临床治疗上取得了很大进展，但5年生存率仍很低，平均为14%。不同分期的5年生存率：Ⅰ期为60%～80%；Ⅱ期为25%～50%；Ⅲa期为10%～40%；Ⅲb、Ⅳ期为＜5%［7］。因此，早期发现、早期诊断、正确分期和合理治疗对于延长肺癌患者的寿命、改善其生存质量具有十分重要的意义。

肺癌的临床检查第一阶段宜选用相对便宜、创伤性小、诊断正确性中等的影像学检查；如需进一步明确诊断，则选相对昂贵、可能有创伤但诊断正确性高的病理学检查（金标准）［8］。通过大量的临床观察发现，第一阶段诊断试验阳性的患者接受金标准证实的概率大于诊断试验为阴性的患者，而临床评价诊断试验的正确性通常不考虑未经金标准证实的患者。由于这些患者不是所有患者的一个随机样本，如果仅以接受证实的患者对该诊断试验的准确度进行评估，这样就会产生证实偏倚（verification bias）［9］。灵敏度和特异度是反映诊断试验固有准确度的重要指标，具有不受患病率影响的优点，但是，其计算需要同时知道诊断结果和疾病的真实情况，而疾病的真实情况只能由金标准来确定。由于金标准的破坏性和临床成本效果以及医学人道主义等因素，全部证实所有患者是不可能的，因此，需用统计学方法对证实偏倚进行校正。

PET／CT是近年发展的一门先进的肿瘤影像诊断工具，对肿瘤的早期诊断、术前分期、指导治疗方案的制定产生了重要的影响。在肺癌的诊断分期中，正确、客观地认识PET／CT的结果，才能够为肺癌病人选择最合适的治疗方案，获得最大的健康与经济效益。在国内外已报道的PET／CT准确度研究中，PET／CT诊断肺癌的灵敏度皆＞85%，特异度皆＞80%［10，11］，但都是基于 MCAR（missing completely at random）的假设计算出来的，即假设未经金标准证实的部分不依赖于任何诊断试验的结果和任何其它的变量（症状、家族史、经济条件等），经金标准证实患者的患病率与未经金标准证实患者的患病率相等。实际情况下满足这种假设的诊断试验非常少，所以这种估计方法常会导致有偏估计。

本研究中PET／CT诊断为肺癌并接受金标准证实的比例为12.90%，诊断为非肺癌并接受金标准证实的比例为5.34%。证实偏倚校正前灵敏度、特异度分别为94.21%、44.07%。在临床较为常见的MAR假设下，采用最大似然法建立的灵敏度、特异度的校正公式，计算得校正后的灵敏度为87.07%，特异度为65.57%。可见，PET／CT诊断肺癌的灵敏度很高，具有很强的发现肺癌的能力，在肺癌的无创性检查方法中具有独到的优势，在经济条件允许的前提下，使用PET／CT进行筛检，能够及早地发现肺癌，为病人赢得治疗时间，延长病人生存寿命。在本研究中，证实偏倚校正后PET／CT诊断肺癌的特异度高于校正前，即证实偏倚，使PET／CT区分非肺癌的能力被低估。但校正前后的特异度均低于国内外相关报道，这可能是由于肺部炎症性病变（非特异性淋巴结炎、增生性淋巴结炎、坏死性淋巴结炎、淋巴结核等）的病灶中巨噬细胞、中性粒细胞等代谢活跃，造成FDG的摄取增加［12］，使PET／CT将其误诊为阳性，从而使传统有偏计算的特异度偏低。另外，对PET／CT诊断为非肺癌的病人，行开放性病理检查不仅损害较大，且经济投入大，被病理证实的几率较小。所以从回顾性病例收集到的有金标准结果的病例数较少，真阴性病例结果缺失过多，导致校正的特异度也偏低。确切原因还有待进一步探讨。

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