78例不明原因慢性转氨酶升高患者的研究

张成平,李绍祥,刘松涛,闻 炜,李伟勇

(北京军区总医院全军肝病治疗中心,北京,100700)

目前对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的研究日渐增多。一些研究者认为肝脂肪变与肥胖、高脂血症、糖尿病、甲亢有关[1-2]。本研究的目的是明确不明原因转氨酶升高者单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病率及临床病理特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1999～2009年在北京军区总医院全军肝病治疗中心就诊的成年慢性转氨酶升高,通过病史、各种化验及辅助检查不能明确病原,ALT或AST在6个月连续两次检测>60 U/L(正常值均为40 U/L),同意肝穿并符合排除标准者入组,所有入组患者有完整的病史和体格检查。

1.2 排除标准

不愿意行肝穿者;肝胆影像学检查提示有明确肝病、局灶性肝病或胆道疾病者;长期大量饮酒(>20 g/d)或使用潜在肝毒性药物者;以及用目前检查方法(包括肝穿)能明确肝病原因,包括病毒性、免疫性、代谢性等原因。

1.3 组织学检测

门诊入组患者活检取肝组织采用Menghini1秒肝穿针,10%的福尔马林固定送检病理。病理诊断标准:①单纯性脂肪肝定义为单一肝脂肪性变而无炎症依据;②NASH是指肝脂肪变的同时伴有一项或多项下述炎症变化:轻度碎屑样坏死,多形核细胞浸润,小叶星状纤维化,门脉区呈炎症改变。③肝纤维化是指门脉区纤维组织增生,有时门脉汇管区沉积脂肪纤维样变。④肝硬化是指在纤维化基础上的肝再生结节出现。

2 结 果

2.1 一般资料

106例选择肝穿患者,有78例肝穿患者符合全部排除标准,其中56例(71.8%)无自觉症状,22例(28.2%)有1个或多个主诉症状。表1显示依症状有无分组的人口学资料、相关疾病与病理资料,2组患者无统计学差异。NAFLD相关疾病比例相似。大多数患者(90%)存在1种或多种NAFLD相关性疾病,87.5%(49/56)的无症状患者和95.5%(21/22)的有症状患者至少有1种相关疾病。

表1 入组患者一般特征

2.2 病理变化

在有症状和无症状患者间,肝穿病理变化并无统计学差异。78例入组病例中,6例(6/78,7.7%)肝穿组织学正常;72例(72/78.92.3%)显示肝脏病理变化,绝大多数有不同程度的肝脂肪变(包括7例肝纤维化和1例肝硬化)。慢性不明原因转氨酶升高患者主要的病理变化是单纯性脂肪肝和NASH。

2.3 肝脏病理的相关疾病分布

2组患者在人口学、病理变化方面无明显差异,同样在相关疾病分布、组织学发现与伴发疾病的关系上2组也无明显差异,见表3。至少伴随1种相关疾病的患者出现脂肪变(61/72)的比例与无伴随疾病患者(2/6)相比有明显差异(P<0.05)。肝组织学变化与肥胖、高脂血症、糖尿病无明显相关。有肝组织学变化的72例患者和肝组织学正常的6例患者之间肥胖、高脂血症、糖尿病的频率上也无明显差异。同时,上述任何一种疾病与肝脂肪变间多因素回归分析,包括患者性别和年龄均不是肝脂肪变的独立危险因素。

表2 肝脏病理的相关疾病分布

3 讨 论

随着我国国民生活水平逐渐提高,肥胖、高脂血症、糖尿病发病率升高,以转氨酶(ALT、AST)升高为主要表现的NAFLD患者也越来越多[4]。NAFLD被认为是代谢综合症在肝脏的表现,后者包括内脏性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等,部分后者可发展为非酒精性脂肪性肝炎[5]。本研究以106例不明原因慢性肝功能异常同意肝穿患者为观察对象,符合全部排除标准的78例患者入组,有6例肝穿组织学正常;72例显示肝脏病理变化,绝大多数有不同程度的肝脂肪变(包括7例肝纤维化和1例肝硬化)。未发现不同性别、有无症状患者之间统计学资料有明显差异。结果提示多数不明原因慢性转氨酶升高系NAFLD。无炎症的肝脂肪变被认为是很少发展到肝硬化的良性病变[1]。而NASH则不完全是一种良性病变,肝穿随访显示有8%～40%的患者组织学上发展到肝纤维化或肝硬化[6]。但少数不明原因转氨酶升高病因仍不清楚,是一种疾病(未知病毒)或是某种未知因素累及肝脏的表现尚不完全清楚。

虽然肝穿病例中发现NAFLD的报道很多,但不明原因肝功能异常患者的病理特征并未证实。本组诊断NAFLD的病理观察中,组织学特征有:①单纯性脂肪肝的病理表现为中央静脉为中心的大炮性肝细胞脂肪变,不伴炎症、坏死和纤维化。②NASH除大泡性脂肪变外,邻近肝细胞有气球样变,气球样肝细胞多以小叶中心聚集,邻近汇管区少见,这与慢性肝炎肝细胞气球样变的分布不一样;同时肝小叶内有炎症且较汇管区明显,单个核或多形核细胞混合或散在侵润。此外还可见窦周纤维化,与文献报道一致[3,7-8]。③另外尚有少部分病例示肝纤维化及肝硬化,但多伴有不同程度的脂肪变。

对78例不明原因慢性肝功能异常的研究发现:单纯性脂肪肝和NASH的流行率分别为51.3%(40/78)、29.5%(23/78)。目前NAFLD的准确发病率仍未确定,不同的研究方法显示不同的发病率[9]。对不同疾病谱人群的调查,肝脂肪变可能有不同的发病率,如本文中病因未明的慢性肝功能异常是人群的高度筛选,其结果可能明显偏高。不同地区饮食结构与生活方式等不同,普通人群中不明原因单纯性脂肪肝和NASH的实际流行率尚可能无法确定。

目前多数研究者认为肝脂肪变主要与肥胖、高脂血症、糖尿病等危险因素有关[6,10]。本研究也证实肝脂肪变与NAFLD相关性疾病有明显关系,40例单纯性脂肪肝患者中67.5%有肥胖,70.0%有高脂血症;23例NASH患者中82.6%有肥胖,82.6%有高脂血症和17.4%有糖尿病。进一步比较72例不明原因肝脂肪变患者和6例肝穿正常患者,没发现肝脂肪变相关疾病分布上有明显差异。同时,无肥胖、高脂血症、糖尿病等伴随疾病者仍可出现肝脂肪变,这也提示部分脂肪变仍无原因解释。

[1]Ali R,Cusi K.New diagnostic and treatment approaches in non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)[J].Ann Med,2009,41(2):265.

[2]王光助,应光荣,朱旭荣,等.脂肪肝患者相关危险因素的调查和分析[J].世界华人消化杂志,2004,12(5):1228.

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[4]张永喜,桂希恩,范幼筠.非酒精性脂肪性肝炎75例临床诊治观察[J].中国实用内科杂志,2004,24(4):222.

[5]胡迎宾.非酒精性脂肪性肝炎的发病机制:病理生理学和分子生物学[J].世界华人消化杂志,2009,17(13):1329.

[6]Bugianesi E,Leone N,Vanni,et al.Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis:From cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,2002,123(1):134.

[7]中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪肝诊断标准(草案)[J].中华肝脏病杂志,2001,9(6):325.

[8]孟家榕,郑瑞丹,张闽峰,等.非酒精性脂肪性肝炎肝穿刺临床病理分析[J].南方医科大学学报,2006,26(3):339.

[9]Danies S,Ben-Menachem T,Vasudevan G,et al.Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptom patient[J].Am J Gastroenterol,1999,94(9):3010.

[10]Lazo M,Clark JM.The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease:a global perspective[J].Semin Liver Dis,2008,28(4):339.