吡氟乙草灵的合成研究进展

马世营

(泰山学院化学与环境科学系,山东泰安 271021)

吡氟乙草灵的合成研究进展

马世营

(泰山学院化学与环境科学系,山东泰安 271021)

本文介绍了近年来合成吡氟乙草灵的方法,着重介绍了重要光学中间体2-(4-羟基)苯氧基丙酸的合成方法.

吡氟乙草灵;2-(4-羟基)苯氧基丙酸;不对称合成;生物转化

0 引言

吡氟乙草灵(Haloxyfop-m ethy l)(图1)是美国陶氏益农公司研制并生产的一种芳氧苯氧丙酸类除草剂,商品名为高效盖草能.该药剂是内吸传导型除草剂,由叶片、茎秆和根系吸收,在植物体内抑制脂肪酸的生物合成,使细胞生长、分裂停止,细胞膜等合脂结构破坏而导致杂草死亡.十多年来的生产推广应用表明,吡氟乙草灵能广泛应用于多种阔叶作物防除一年生和多年生禾本科杂草,特别是能防除大龄禾本科草,对作物高度安全.吡氟乙草灵分子中有一个手性中心,经过实验证明R构型的有药效,而S构型没有药效.从环境保护和资源利用的角度来说,使用纯右旋体的农药,使用的剂量就会降低一半,这样总的使用量也会减少,对保护环境是有益的.

图1 吡氟乙草灵(Haloxyfop(R)-m ethyl)

从近几年的文献来看,吡氟乙草灵的合成或是利用化学方法合成消旋体,然后用化学或生物的方法拆分得到单一对映体;或是直接利用不对称合成的方法,首先是合成有光学活性的中间体R构型的2-(4-羟基)苯氧基丙酸或其甲酯,然后再与卤代芳烃反应制得.下面首先介绍中间体2-(4-羟基)苯氧基丙酸的几种合成方法.

1 2-(4-羟基)苯氧基丙酸的合成

2-(4-羟基)苯氧基丙酸或其甲酯的合成主要有化学合成法和生物转化法.化学合成法合成的是消旋体,要得到单一对映体纯的产物,需要对其拆分.而生物转化法,一般是由有专一立体选择性酶或微生物催化的.酶催化反应相对化学合成法来说,立体专一性更高,往往能够得到单一对映体纯的产物.下面分别从化学合成和生物催化合成两个方面来介绍2-(4-羟基)苯氧基丙酸的合成.

1.1 化学合成法

化学合成2-(4-羟基)苯氧基丙酸的方法是用光学活性的α-卤代丙酸和对苯二酚在碱性溶液中缩合,而对于其羧酸酯的合成,一般是用α-卤代丙酸酯与对苯二酚在碱存在的DM SO溶液中反应制得.对于这两种合成方法,不可避免的是对苯二酚的两个羟基容易发生二烷基化反应,从而降低了主产物的收率,而且对后来的分离和纯化带来了麻烦.

Fu jinam a等[1]从反应产物溶解度的不同入手,调节反应条件,找到了一种产率高,而且立体选择性又好的制备方法.用有光学活性的氯代或溴代L-α-卤代丙酸的碱金属盐和对苯二酚的碱金属盐在NaOH的水溶液中反应,然后过滤酸化萃取,得到D-2-(4-羟基)苯氧基丙酸.此反应的关键是在反应的过程中控制反应条件使D-2-(4-羟基)苯氧基丙酸的二钠盐沉淀出来.沉淀用盐酸酸化,然后用甲基异丁基酮萃取D-2-(4-羟基)苯氧基丙酸,然后酯化得到D-2-(4-羟基)苯氧基丙酸酯,酯化的过程中不发生消旋化反应,最后e.e.值为93%(图2).此方法有很高的立体选择性得益于反映条件中水和对苯二酚的比率,限制了二取代物的生成和消旋化反应.但是此反应产物的分离和纯化在工业中实现是比较困难的.M oyne等[2]在以上反应的基础上对反应和分离纯化进行了改进,特别是从反应后的混合物中提取纯产物的方法,使制备D-2-(4-羟基)苯氧基丙酸的方法更成熟.

图2 以对苯二酚为原料合成2-(4-羟基)苯氧基丙酸

由于上文提到的方法存在副产物多,原料利用低等缺点.Hashiba等[3]用一种新的方法合成D-2-(4-羟基)苯氧基丙酸.以对羟基苯甲醛为原料,先与光学活性的L-α-卤代丙酸酯反应,然后通过Baeyer-V illiger氧化,再水解得到产物(图3).在反应的整个过程中不会发生消旋化,光学产率很高.而Siegel等[4]用D-2-苯基丙酸或其酯为原料,与酰氯经过Friedel-Crafts酰基化反应,然后再用有机过氧酸氧化,水解制得D-2-(4-羟基)苯氧基丙酸或其酯.这种合成方法的优点是在反应的过程中,光学活性的中间产物不会发生消旋化作用,缺点是步骤较多,形成的副产物多,这样就增加了后处理工作.

图3 以对羟基苯甲醛为原料合成2-(4-羟基)苯氧基丙酸

1.2 生物催化合成法

由于化学方法合成副产物多,以及分离纯化比较困难.生物催化反应条件温和、环境友好、高效率和高选择性.因此,生物转化的手性合成近年来的研究较多.生物转化的手性合成是利用酶或有机体催化无手性、潜手性化合物转变为手性产物的过程.在生物催化中常用的有机体是微生物,其本质是利用微生物体内的酶催化非天然有机化合物的生物转化.

Cooper等[5]利用从含腐殖质的土壤中筛选出的黑曲霉(A sperdillus niger)发酵法催化氧化(R)-2 -苯氧基丙酸,氧化反应只发生在苯基的对位,有很高的立体选择性.另一种方法是消旋体的生物拆分,化学方法合成2-(4-羟基)苯氧基丙酸的消旋体,然后酯化,利用脂肪酶选择性的水解,得到单一对映体的产物.M ichael等[6]用皱落假丝酵母菌(Candida rugosa)脂肪酶水解(RS)-2-(4-羟基)苯氧基丙酸甲酯,当用甲苯作溶剂,转化率为31%～38%时,e.e.值为88%～99%.

2 吡氟乙草灵的合成方法

最早报道合成右旋吡氟乙草灵的方法是用有光学活性的2位取代的丙酸酯与4-(2,3-二氯-5 -三氟甲基)-2-吡啶氧基苯酚在碱性条件下发生亲核反应来制备[7].但是这种方法最大的缺点就是反应的过程中发生消旋化作用,导致产物光学收率不高.为了克服这个缺点,Kershner等[8]改进实验,用光学活性的2-(4-羟基)苯氧基丙酸钠盐代替其酯,与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在碱性条件下反应,可以有效的降低反应中的消旋化反应(图4).

图4 吡氟乙草灵的合成方法

另一种方法是用生物转化的方法制备R构型的对映体.Bew ick[9]用红球菌属(Rhodococcus sp) NC IB11880等几种微生物作为催化剂,利用它们能把S构型的对映体转化为R构型对映体的特性,生物催化制备单一对映体.经过三天的培养,转化率可达100%.

3 结束语

受环境保护的影响,未来的合成方法的研究,不仅要考虑化学反应的可行性,是否可用于工业生产,更重要的是考虑是否对环境产生负面影响.从这方面考虑,利用微生物转化的方法具有很广阔的前景,也是今后发展的主要方向.

[1]Fu jinam a,et al.Process fo r p reparing op tically ac tive 2-(4-hyd roxy-phenoxy)p rop ionic acid com pounds[P].US:4625053,1986-11-25.

[2]M oyne,C luir.Process for the p reparation and purification ofD-hydroxyphenoxyp rop ionic acid[P].US:4981998,1991-01-01.

[3]Hashibsa,et al.Process fo r p roducing 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionate deriva tives[P].US:4537984,1985-08-27.

[4]Siegel,etal.Preparation ofm ixtureof(R)-and(S)-2-(4-alkanoylphenoxy)-or(R)-and(S)-2-(4-aroylphenoxy)p ronionic esters[P].US:5801272,1998-09-01.

[5]Copper,et al.Prepa ration of 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid by ferm en tation[P].US:5296363,1994-03-22.

[6]M ichael JB,John PH,Kenneth C F,etal.Emzym atic resolu tion of(R,S)-2-(4-hydroxyphenoxy)p rop ionic acid[J].Enzym eM icrob Technol,1990,12(8):577-583.

[7]Takahashi,eta l.Herbicidal compound,herbicidal composition con tain ing the sam e,andm ethod of use thereof[P].US:4046553,1977-09-06.

[8]Kershner,etal.Process for them inim ization of racem ization in the p reparation ofop tically active((aryloxy)phenoxy)p rop ionate herbicides[P].US:4897481,1990-01-30.

[9]Bew ick.Process forp roducing op tically active aryloxyp rop ionic acid and derivatives thereof usefulas herbicides[P].US:4565782,1986 -01-21.

Progress in Syn thesisof Ha loxyfop-m ethyl

MA Shi-ying
(Departm en tof Chem istry and Environm ental Science,Taishan University,Tai’an,271021,China)

The asymm etric synthesisof haloxyfop-m ethyl is reviewed in thispaper.The synthesisof the important interm ediate 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid is emphasized.

haloxyfop-m ethyl;2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid;asymm etric synthesis;biotransform ation

TQ457

A

1672-2590(2010)03-0096-03

2010-04-09

泰山学院人才引进项目(Y07-2-14)

马世营(1979-),男,山东临沂人,泰山学院化学与环境科学系讲师.