氨酚伪麻美芬片Ⅲ裂片原因及解决方法

李 莉凌 磊周分田

氨酚伪麻美芬片Ⅲ裂片原因及解决方法

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目的 针对氨酚伪麻美芬片Ⅲ中试放大时压片过程中裂片现象的分析，通过反复试验筛选处方和工艺，摸索出解决该品种裂片问题的适合处方及其最佳工艺。方法 ①以片剂脆碎度、硬度为考察指标，用塑性变形能力较强的微晶纤维素替换处方中塑料变形能力较弱的淀粉，采用单因素考察法，筛选出合适的淀粉-微晶纤维素用量比例，使得在受压时可降低该品种的脆性断裂趋势，增加该产品的塑性，使颗粒间接触更加紧密。②以片剂脆碎度、硬度、溶出度为考察指标，筛选合适的黏合剂浓度，借助高浓度黏合剂产生的“固体桥”增加粒子间的结合力，使脆性较大的对乙酰氨基酚在黏合剂的作用下形成聚集颗粒状态，在颗粒内部形成孔隙结构，改善颗粒脆性、破碎性。结果 按筛选出的处方与工艺，进行3批中试压片，对样品外观、硬度、脆碎度、溶出度等指标进行考察，均符合预定质量标准。6个月加速稳定性检验各项指标均符合规定。结论 采用改进后的处方和工艺进行生产，能有效解决该品种从研发到中试放大过程中裂片的问题，有助于提高该产品质量的稳定性、可控性。

裂片；处方筛选；高浓度黏合剂

氨酚伪麻美芬片Ⅲ是由对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬等药物加入辅料稀释后经湿法制粒、干燥、总混、压片等工序制备而成的西药复方制剂[1]，在车间进行该品种中试放大的过程中，偶尔出现几次严重的裂片现象，经调查分析，发现主要原因是产品中的原料对乙酰氨基酚[2]属于典型的压制性不良的药物，并在整个处方中的占52.42%（W/W），加之处方中采用淀粉为稀释剂，导致此复方制剂的颗粒可压性特别差，压片过程中出现裂片。本文针对以上问题从处方辅料性质、用量、比例和湿法制粒工艺两个方面加以改进，提高颗粒的可压性，降低药片脆性断裂趋势、增强塑性变形能力，从而达到解决裂片的目的。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 原、辅材料

对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、微晶纤维素（湖州×××有限公司）、淀粉（山东×××有限公司），硬脂酸镁等。

1.1.2 设备

LHS-400湿法混合制粒机（温州×××集团），FG-120沸腾干燥机（温州×××集团），C＆C800旋转式压片机（北京×××公司），YD-20片剂硬度测试仪（天大天发），CJY-300B脆碎度测试仪（黄海药械厂）。

1.2 方法

处方中的对乙酰氨基酚是属于脆性破碎方式结合的材料，主要以3种典型的晶态存在：层片状、块状、针状[2]，我们使用该原料晶态是针状，而针状是3种晶态中脆性断裂趋势最大的1种，有较大的弹性复原能力，塑性变形能力弱。针状结晶的对乙酰氨基酚塑性流动能力较差，塑性变形能力也小，因此不能有效地吸收或释放残存在片剂中的内应力。当压力解除后，这些内应力释放，可使片剂内部出现一些弱的结合点，削弱了粒子间的结合力，出现裂片现象[2]。相对而言，块状晶态的塑性流动趋势较大些，其吸收或释放内应力的能力比其他两种晶态有所增加由于该原料在整个处方中所占比例为52.24%（W/W），导致在压片过程中受压后的颗粒解除压力后弹性复原的程度很高，较难压制形成完好的压实体，甚至片剂还没有推出冲模时就出现裂片。

针对此品种裂片的原因，可通过添加塑性材料来达到降低颗粒的弹性复原的程度、增加塑性变形能力的目的。乳糖、维晶纤维素、预胶化淀粉都是塑性形变能力比较好的辅料，在流动性和亲水性方面，维晶纤维素优于预胶化淀粉和乳糖。所以最终选用塑性变形能力较强的微晶纤维素替或部分替换换处方中塑料变形能力较弱的淀粉，进一步进行试验。

2 结 果

在不改变处方稀释剂总量的情况下，按照微晶纤维素替换原处方中10%、30%、50%、70%、100%的淀粉进行平行小试，工艺过程为：经湿法造粒、整粒后将制得的湿颗粒进行干燥，控制干颗粒的含水量在3%～5%，加入0.5%的硬脂酸镁混合后，用C＆C800旋转式压片机进行压片，压片速度设置3.8万片/h（最高速度90%），对压片样品的硬度、脆碎度、裂片等情况进行考察，结果见表1。

表1 不同用量的微晶纤维素压片后测定参数

表1结果表明，随着塑性材料微晶纤维素比例增加，片剂成型性能得到显著改善，脆碎度逐渐降低，证明在受压时，微晶纤维素可降低对乙酰氨基酚的脆性断裂趋势，增加颗粒的塑性，使各颗粒间接触更加紧密，增加粒子间的机械啮合力从而改善颗粒的压制性；当压力解除时，由于微晶纤维素的塑性变形能力，大大降低了因对乙酰氨基酚而引起颗粒的弹性复原程度，改善了压片效果。但采用微晶纤维素完全替代淀粉后，仍有少量裂片，提示需要进一步改善工艺来解决裂片问题。

原工艺采用10%淀粉浆制粒，为在黏合剂用量不变的情况下进一步提高黏合效果，改善颗粒的可压性，可以适当提高黏合剂浓度，通过使用高浓度的黏合剂产生的“固体桥”[4]增加粒子间的结合力。同时为保证和优化压制成片剂的溶出度，对压片的压力和样品溶出度进行监控。

采用经过优化的处方，分别使用10%、15%、20%、25%、30%的淀粉浆作为黏合剂进行平行小试：工艺过程为：经过湿法造粒、整粒后，将制得的湿颗粒进行干燥，控制其中的含水量在3%～5%，并加入0.5%的硬脂酸镁混合后，用C＆C800旋转式压片机进行压片（带压力测定装置），压片速度设置3.8万片/h（最高速度90%）进行压片，对样品外观、硬度、脆碎度、溶出度等指标进行考察，结果见表2。

表2 不同浓度淀粉浆对裂片参数的影响

表2结果表明，黏合剂浓度增加，裂片情况好转，片剂硬度上升，当黏合剂浓度为20%时，各裂片情况有一个明显的转折。原因是当黏合剂的浓度较低时黏度较小，所制得的颗粒疏松，不能产生足够硬度的颗粒，当受压开始时颗粒已经破碎，当压力增加后表现出对乙酰氨基酚原有的压制特性，所以改善的程度不大。但黏合剂浓度＞20%后，溶出特性已明显下降，所以综合考虑，确定最佳的黏合剂浓度为20%。

按照优化后的处方和工艺条件试生产的3个批次的氨酚伪麻美芬片Ⅲ。生产过程无裂片现象发生，片面光滑、硬度适宜、脆碎度、溶出度等质量指标均符合质量标准。具体结果见表3。

表3 氨酚伪麻美芬片Ⅲ的裂片现象以及脆碎度和溶出度

对中试3批产品铝塑泡罩包装，在（25±2）℃，相对湿度60%±10%条件下进行18个月长期稳定性考察，分别在0、3、6、9、12、15、18个月取样，按照药品标准项的检验，各项指标均符合规定，见图1。

采用上述优化后的处方和工艺进行生产，能够解决氨酚伪麻美芬片Ⅲ生产过程中出现严重裂片的问题，脆碎度、溶出度均符合要求。能使产品质量保持稳定。

4 讨 论

图1 18个月溶出度测试曲线

裂片是片剂生产中常见问题之一，特别是在制备一些压制性不良的药物的片剂时。为此，人们往往要通过增加黏合剂的用量或选择黏度较高的黏合剂，但过多的黏合剂又可能会引起崩解不良，造成溶出度不合格。为解决这一难题，目前国外的研究者从不同的侧面对裂片的机理进行了探讨。一些研究者认为裂片与受压材料的可压性及受压时的压缩行为有关。也有人认为是由于片剂压成后，在减压过程中产生单轴向张力，如果是三轴向同时减压则可避免裂片现象[6]。还有些学者考察了受压材料的应力集中问题[3]。但由于影响裂片的因素较多，目前还没有一种能全面反映裂片问题的结论。

[1] [英]R.C罗,[美]P.J.舍斯基,[英] P.J.韦勒.药用辅料手册[M].4版.北京:化学工业出版社,2005.

[2] 王洪光,张汝华,刘璐.对乙酰氨基酚片剂裂片的倾向性预测[J].中国医药工业杂志,2000,31(2):61-64.

[3] Hiesand E,Wells J,Peot C,et al. Physical processes of tabletting[J].J Pharm Sci,1977,66(4):510-519.

[4] Doelker E,Shotton E.The effect of some binding agents on the mechanical properties of granules and their com- pression characteristics[J].J Pharm Pharmacol,1977,29(4):193-198.

[5] 中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典2005版[S].北京:化学工业出版社,2005.

[6] Carstensen J,Alcorn G,Hussain S,et al.Influence of solvents on the variety of crystalline forms of erythromycin[J].J Pharm Sci,1985,74(5):1239.

R282.71

B

1671-8194（2010）24-0046-03

1 四川省成都市林业中心医院药剂科（610041）

2 重庆药友制药有限责任公司（401121）