丁基胶塞免硅化清洗工艺研究

宋亚波，李文红，淳于兴华，马长庆

（1.扶桑帝药〈青岛〉有限公司，山东 青岛 266101； 2.青岛正大海尔制药有限公司，山东 青岛 266101）

丁基胶塞免硅化清洗工艺研究

宋亚波1，李文红2，淳于兴华1，马长庆1

（1.扶桑帝药〈青岛〉有限公司，山东 青岛 266101； 2.青岛正大海尔制药有限公司，山东 青岛 266101）

目的 确定丁基胶塞的最佳免硅化清洗工艺，降低生产成本，提高生产效率。方法 采用正交试验法，调整清洗水温度、混洗时间、漂洗时间，检查上机率、不溶性微粒及可见异物。结果 清洗水温为45～55℃、混洗时间为3 min、漂洗时间为5 min时，丁基胶塞的上机率最好。结论 采用优选的工艺条件清洗丁基胶塞，可保证其上机率，并能保证不溶性微粒、可见异物检查合格。

丁基胶塞；硅化；清洗工艺；正文试验

对于注射剂生产所用的丁基胶塞，药品生产企业在使用前多进行了硅化处理，但丁基胶塞清洗过程中常发生因硅化造成不溶性微粒和可见异物检查不合格而返工或报废丁基胶塞的情况，且硅化时硅油的残留量不易控制，而不能保证丁基胶塞的上机率。为此，笔者通过试验摸索出丁基胶塞免硅化清洗工艺参数，改进了清洗工艺，现报道如下。

1 设备与物料

CDDA-06型全自动丁基胶塞清洗机（上海欣丽实业有限公司）；QCLX60型立式超声波洗瓶机、DGSX12型西林瓶灌装加塞机（上海旭发制药机械有限公司）；LDN1000-5型多效蒸馏水机（丹东日正制药机械有限公司）。丁基胶塞（江阴兰陵瓶塞厂）；西林瓶（山东鲁王药用玻璃厂）。

2 方法与结果

2.1 正交试验设计与结果

经试验筛选，丁基胶塞清洗工艺的参数主要为：清洗水温度（因素A）、混洗时间（因素 B）、漂洗时间（因素C），因素水平表见表1。对3个因素分别取3个水平，根据正交试验方法设计正交试验表，按照喷淋、混洗、漂洗、灭菌干燥、冷却程序进行正交试验。每次取1万只丁基胶塞设计工艺，清洗后灌装加塞，统计上机率，并检测不溶性微粒和可见异物[1]。正交试验结果见表2。

2.2 方差分析

由表2可知，影响丁基胶塞上机率的因素中，因素A清洗水温度影响最大，其次为混洗时间（因素B），漂洗时间（因素C）影响最小。

2.3 最佳工艺条件确定

由表2可见，随着清洗水温度降低，清洗后丁基胶塞的上机率提高，不溶性微粒的检测结果变好；随着混洗时间的延长，清洗后丁基胶塞的上机率降低，不溶性微粒的数量增加；漂洗时间对丁基胶塞的上机率影响不大，清洗后丁基胶塞的不溶性微粒数量增加不明显。综合考虑，选择A2B1C2为最佳工艺条件，即清洗水温度为40～55℃，混洗时间为3 min，漂洗时间为5 min。采用该免硅化清洗工艺条件清洗丁基胶塞的上机率能达到硅化工艺清洗的水平（平均98.5%），既降低了生产成本，又能保证产品质量。

表1 因素水平表

表2 正交试验结果

2.4 验证试验

试验筛选的最佳工艺条件在实际生产中不一定能达到预期效果。因此，选3批注射用辅酶A、批量3万支进行验证，以确认最佳工艺条件的稳定性。结果见表3。

表3 3批产品的验证试验结果

3 讨论

丁基胶塞在制造过程中须添加乳化硅油、硅油，并进行硅化处理。硅化度是丁基胶塞被重点关注的一个控制项目，是影响药厂灌装加塞上机率的关键因素。丁基胶塞表面的摩擦系数很高，表面处理是很有必要，硅化处理是克服丁基胶塞在操作和机械方面问题的传统方法。不硅化与硅化的丁基胶塞与分装机轨道的摩擦阻力相差50～100倍。不硅化与硅化不足易造成压塞困难，走机不畅；而硅化过度则易造成压塞反弹、跳塞或走机落塞，增加药品污染的风险。另外，硅化也是一种污染，在产品高压灭菌时硅油会从丁基胶塞中释放出微粒，影响药品的澄明度。

现在使用的硅化方法存在一些问题，如硅油的真实用量无法准确控制，硅油的涂布也可能不均匀，从而无法有效控制硅化效果，只能通过丁基胶塞的应用结果对硅化效果进行判断。硅油用量过少，丁基胶塞的应用会受到影响，导致药品生产企业灌装加塞时上机率下降；硅油用量过多，则可能使不溶性微粒增加，从而直接影响产品质量，甚至会造成产品报废。因此，现在多数生产厂家购置免硅化的丁基胶塞，只进行清洗灭菌处理，既简化了丁基胶塞清洗工艺，又能保证产品质量。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：化学工业出版社，2005：附录ⅨC，附录ⅨH.

TQ460.5

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1006－4931(2010）10－0051－02

2009－06－24；

2009－09－24）