非选择性非甾体抗炎药致消化道不良反应经济负担综述

吴 晶 李 欣

非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）具有解热镇痛和抗炎作用，常用于治疗风湿性疾病，如骨关节炎（Osteoarthritis，OA）、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）和软组织炎症等[1]。该类药物使用广泛，2000年全球NSAIDs的费用已高达100亿美元。仅在美国，估计每年约有1300万人需要长期使用NSAIDs[2]。而我国，每年约数千万患者需要短程或长期的NSAIDs治疗[3]。

至今，世界上已有近百种不同的NSAIDs投放市场，它们的临床适应证基本相同，但作用特点和价格却存在较大差异。虽然该类药物在临床使用中能够达到有效镇痛和抗炎作用，但也会引起一些副作用甚至是严重不良反应，其中以消化道（Gastrointestinal， GI）不良反应最为常见。故使用NSAIDs进行治疗时，对社会和患者造成的经济负担不仅来自治疗药物本身的费用，也来自对药物引发不良反应的预防和治疗费用。如何根据患者的情况选择使用NSAIDs，在提高患者的治疗效果、生命质量的同时降低医疗费用，是非常值得关注的问题。

本研究系统地搜集和整理国内外NSAIDs致GI不良反应的经济学研究文献，分析使用NSAIDs导致的GI不良反应的疾病负担、经济评价等进展，为降低NSAIDs所致GI不良反应的经济负担提供参考。

一、文献基本概况

本研究搜集的资料分英文文献和中文文献两部分。英文文献的搜集是在MEDLINE中搜索1994～2008年的相关文献，关键词为“NSAID”&“Gastrointestinal”&“Cost”、“NSAID”&“Adverse Drug Event”&“Cost”等。中文文献的收集为在CNKI中选择跨库检索方式进行搜索，关键词为“非甾体抗炎药”&“消化道”&“成本”，“非甾体抗炎药”&“胃肠道”&“成本”等。文献入选标准设为重点阐述NSAIDs致GI不良反应的经济学研究相关文献。由于未见有选择性COX-2导致GI不良反应的文献报道，以下综述的NSAIDs均为非选择性NSAIDs。由此，我们筛选出13篇文献作为综述对象。

13篇文献从多角度量化了非选择性NSAIDs导致的GI（尤其是上消化道）不良反应的成本：1篇同时从社会和付费方角度，1篇从社会角度，9篇从付费方角度，2篇从供方角度。研究的时间跨度为1989～2002年。其中有2篇为在美国进行的研究，1篇在加拿大，2篇在中国国内，其余8篇主要为欧洲各国（西班牙较多）进行的相关研究。我们将对非选择性NSAIDs相关的不良反应成本按以下两方面进行详细分析：（1）非选择性NSAIDs治疗及其引起的GI不良反应的总治疗（和预防）费用；（2）治疗（和预防）GI不良反应的个体费用。文献基本情况及研究设计参见表1和2。

表1 非选择性NSAIDs的GI不良反应经济学评价文献基本情况汇总

表2 非选择性NSAIDs所致GI不良反应经济评价文献研究设计

研究者 研究设计入选患者 成本构成Alonso等［8］（2000） 西班牙萨拉曼卡附属医院上消化道出血入院患者68例 住院费用Rahme 等［9］（2000）魁北克健康保险数据库中的老年患者，其中5268位使用了除对乙酰氨基酚外的NSAIDs，2245位使用了对乙酰氨基酚。药物费用、门诊费用、住院费用Herings等［10］（2001）荷兰PHARMO系统及医院处方记录，成本数据来自荷兰国家医院出院记录及价目表，每年治疗NSAIDs引起的GI不良反应事件的成本由抽样人口的PAR计算，并用人口统计数据外推至国家总人口药物费用、住院费用Chevat等［11］（2001）11个国家（澳大利亚、比利时、芬兰、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典、瑞士和英国）的OA和RA患者。门诊费用、住院费用Jo¨nsson等［12］（2001）数据均来自已有文献，疾病成本采用流行病学（自上而下）及发病率（自下而上）两种方法进行计算总成本、直接成本（医师诊断、住院、手术、药物）Vargas等［13］（2001） 2家三级医院的NSAIDs引起的GI出血住院患者 住院费用Sturkenboom［14］等（2002）意大利国家卫生系统登记的使用过NSAIDs治疗的患者（＜90岁）直接成本（药物费用、住院、门诊诊断）陈文等［15］（2002） 上海4个医疗中心的369例上消化道出血住院患者门急诊费用、住院费用、非医疗的直接费用（雇佣护工、家属误工损失等）容令新［16］（2003） 广东地区多家医院436例上消化道出血住院患者门急诊费用、住院费用、非医疗的直接费用（雇佣护工、家属误工损失等）

二、经济评价分析

（一）非选择性NSAIDs使用及其引起GI不良反应的治疗和预防总费用

在进行的药物经济学评价中，NSAIDs治疗总费用不但包括药物成本，也包括由于药物不耐受，以及预防和治疗不良反应的成本［17］。已有研究表明，NSAIDs引起的GI不良反应费用巨大，此费用已经接近或超过使用NSAIDs治疗本身的费用。1996年，McIntosh的研究估计，英国治疗类风湿性关节炎（RA）的NSAIDs药物总费用超过3500万英镑，而预防和治疗因使用这些药物而产生的GI不良反应费用却高达5800万英镑［18］。Bloor和Maynard的研究指出，如果NSAIDs的平均剂量减少10%～20%，在英国每年可节约1730～3460万英磅的药物费用，而这些药物费用的减少主要来自不良反应发生率的降低。研究显示，若总的不良反应发生率减少5%～10%，每年可以避免25～50例严重不良反应事件的发生［19］。在西班牙进行的研究表明，每100西元（Pta，西班牙银币）用于NSAIDs，就要额外增加86西元用于预防性治疗其可能带来的GI不良反应［6］。在加拿大，在NSAIDs药物上投入1加元，就要相应增加0.66加元用于预防和治疗NSAIDs相关GI不良反应[9]。而在荷兰，使用NSAIDs每投入1欧元，就需要额外为GI不良反应的预防和治疗投入 0.68 欧元［10］。

美国的相关研究集中于老年群体。1989年，通过对美国75350名入选的65岁及以上年龄患者因NSAIDs引起GI不良反应的诊断和治疗成本的研究得到［4］，用于治疗GI不良反应的医疗保险支付总额约1099万美元，其中38%为住院治疗费用，14%为门诊费用，48%为处方药物费用。而将这些数据外推到所有这一年龄组（65岁及以上）的全体美国居民，用于NSAIDs相关GI不良反应的治疗费用将高达5亿多美元（1996年值）。Johnson等人［5］1992年测算了老年参保者的NSAIDs相关严重GI不良反应的住院和门诊费用，数据来源于凯撒永久北区（The Northwest Region of Kaiser Permanente，KPNW）的健康维护组织（HMO）。研究结果显示，总住院费用中NSAIDs的费用约45万美元，而NSAIDs相关的胃病不良反应治疗费用高达61万美元（1992年值）；在门诊费用中， NSAIDs相关的胃病不良反应费用约12万美元，加上溃疡不良反应治疗费用4万美元，共约16万美元（1992年值）。

欧洲关于NSAIDs引起GI不良反应费用的研究较多。其中，西班牙的3项研究均从付费者角度进行。Lanas[6]根据对西班牙萨拉戈萨（Zaragoza）第三医疗地区（III Health Area）GI不良反应数量及NSAID处方量的分析得到，该地区1998年用于治疗消化不良的费用超过8000万西元，而全国则超过20亿西元（其中40%被认为由NSAIDs用药引起）。而研究者估计，因NSAIDs导致的相关GI不良反应费用，在西班牙每年高达540亿西元。另外，Otero等人[7]对一所教学医院西班牙萨拉曼卡附属医院（Hospital Universitario de Salamanca， Spain）因NSAIDs导致急性上消化道出血或穿孔而住院的患者进行了研究。结果显示，1995年10月至1996年4月期间该院NSAIDs导致的GI不良反应总成本约为29万美元，估计年费用可达57.9万美元。而另一项对该院1998年10月至1999年4月NSAIDs导致的GI不良反应的类似研究估计［8］，每年该院因NSAIDs导致的GI不良反应费用超过5500万西元。

在荷兰，Herings和 Klungel［10］从付费者角度对1989～1998年荷兰社区居民的研究显示，每年治疗NSAIDs引起的GI不良反应总费用为5900万欧元（1998年值）（95%CI为3850～9800万欧元），其中超过65%的患者长期使用NSAIDs。而在瑞典［12］，使用流行病学的方法估计[即（治疗总费用×NSAIDs使用人数）/消化不良和溃疡患者总数]，NSAIDs相关GI不良反应的社会总费用为每年3.29～5.86亿瑞典克朗，其中直接成本占76%～83%；发病率方法估计，即建立决策分析模型，由治疗或防止NSAID相关GI不良反应的风险及成本（消化不良的门诊费用和药物费用，溃疡的住院费用、门诊费用、药物费用）来估计总数，结果为每年NSAIDs相关GI不良反应总成本为3.2亿瑞典克朗，其中直接成本为2.9亿瑞典克朗，占90%以上。

（二）治疗和预防GI不良反应的每例患者费用

总费用可以说明NSAIDs用药及其引起GI不良反应对某国家或地区健康预算的影响，以提供决策者作为决策参考。而治疗GI不良反应的每例患者费用则更利于患者参考选择治疗方案，1988年，美国65岁及以上年龄患者人均每年为GI不良反应额外支付191美元。从医疗保险付费方角度分析的结果显示，偶尔使用NSAIDs的患者，医疗保险费用年均增加46美元。在常规剂量使用NSAIDs时，增加的医疗保险费用最高为111美元；在高剂量使用NSAIDs时，增加的医疗保险费用最高达157美元（1996年值）[4]。而1992年[5]，每年每例老年参保门诊患者GI服务费为292美元，抗溃疡药物费用为125美元（1987年值）。对于没有接受手术治疗的患者，其NSAIDs相关不良反应胃病住院费用平均为5191美元/人，而接受手术的患者相关费用平均高达9789美元/人。

西班牙住院治疗NSAIDs引起的GI不良反应费用平均在30 万至45万西元之间。1998年，萨拉戈萨第三医疗地区住院治疗GI不良反应的费用平均每例为31.26万西元[6]。而通过对医院数据的研究显示，1998～1999年患者平均住院时间为9.7天，治疗GI不良反应的平均费用为40.8万西元/人（1999年值）[8]。而同期（1998年），通过对西班牙两家三级医院的临床记录分析发现，NSAIDs引起GI出血的住院治疗费用高达43.4万西元/人[13]。

加拿大的研究同样关注于老年患者的经济负担。Rahme等人［9］估计了因使用NSAIDs导致老年人口GI不良反应的直接经济成本。结果发现，NSAIDs组出现了较多的GI不良反应事件。根据不良反应类型的不同，每日的GI不良反应住院费用大约407～1287加元不等。平均每例患者GI不良反应的总直接成本，除对乙酰氨基酚的NSAIDs组为134.3加元，对乙酰氨基酚组为86.83加元；平均每天治疗GI不良反应的直接成本，除对乙酰氨基酚的NSAIDs组为0.94加元（95%CI 0.28～1.65），对乙酰氨基酚组为0.10加元（95%CI 0.06～0.12），直接成本差异为0.84加元。

Chevat等人[11]为评价OA和RA患者使用NSAIDs的相关GI不良反应治疗成本，对11个国家（澳大利亚、比利时、芬兰、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典、瑞士和英国）的不同治疗方法进行了经济学分析。研究基于医疗服务利用问卷，并计算出GI不良反应事件相关的成本，成本构成包括门诊咨询、诊断程序、化验和药品，以及住院治疗（包括会诊、检测及药品）。研究结果显示，从社会角度分析，每项NSAIDs相关GI不良反应的总成本构成分别为：胃肠不适51～772美元，贫血108～1100美元，胃溃疡145～1200美元，需要住院的严重GI不良反应事件1923～5473美元。而从付费方角度分析，6个月内NSAIDs相关GI不良反应每项内容的总成本构成分别为：胃肠不适47～680美元，贫血144～762美元，胃溃疡229～795美元，需要住院的严重GI不良反应事件1787～6729美元。该研究结果也显示，因为资源消费和价格/关税等政策的不同，不同国家之间NSAIDs相关GI不良反应费用有较大差异。总费用的差异不仅是由资源利用率和单位资源的成本差异导致，而且报销率的差异也对费用的差异有贡献。

中国国内，陈文等[15]及容令新[16]通过GI出血住院患者及其医疗费用记录来测算NSAIDs引起的GI出血的经济成本。陈文等的研究考察了1999年10月至2000年5月间，上海4个医疗中心的相关患者住院记录。结果显示，住院费用平均为4143元，住院前门、急诊费用为1124元，其他非医疗的直接费用（包括雇佣护工、家属误工损失等）约为1808元。容令新针对2001年9月至2002年3月期间，广东地区多家医院记录的436例上消化道出血住院患者进行了研究。研究发现，住院费用平均为7619元，住院前门、急诊费用为1567元，其它非医疗的直接费用约为2037元。

以上研究利用经济评估的方法进行的测算显示，非选择性NSAIDs相关的GI不良反应给社会和患者带来沉重的医疗负担，其费用甚至会超过使用NSAIDs本身的费用。从第三方付费者角度看，治疗非选择性NSAIDs相关GI不良反应的费用，不同患者之间差异较大，仅美国老年人的数据就从1988年的约100美元变化到1992年的近10000美元；NSAIDs相关的GI不良反应患者的平均住院天数约在10～20天之间，所有上消化道出血住院患者中NSAIDs用药比例在15%～20%间。

三、讨论与结论

在医疗资源利用领域，已经达成的共识是药物使用导致的相关不良反应对健康和医疗资源利用率都有重要影响。对药物不良反应进行经济学分析有利于：（1）药品报销决策，如选用高价药品以换取较小的不良反应率是否值得的提倡；（2）药品定价，如对不良反应率较低的新药如何定价的恰当决策；（3）临床药物的选用，如在具体临床实践中不仅要考虑单纯的药物费用，更要考虑到药物使用过程的整体费用以决定药物的使用。所以从经济学角度来说，在药物报销、定价和使用的各个过程都必须以药物使用的整体成本（包括不良反应的成本）作为相应的决策依据。

综述结果显示，世界上不同国家对NSAIDs引起GI不良反应经济成本的研究结果不尽相同，这很大程度是因为不同国家患者的药物使用、医生问诊和实验室检查的频率不同，即在医疗资源使用上存在差异。另外，研究者所选择的GI不良反应类型和诊断标准的不同、GI不良反应严重程度的不同，以及研究角度、成本测算范围和时间的不同，也使得各研究结果存在一定的差异。但文献研究可以得到的一致结论是，非选择性NSAIDs相关GI不良反应给付费方和患者都带来了沉重的经济负担，其费用支出甚至超过使用NSAIDs本身的费用。总体看来，非选择性NSAIDs引起GI不良反应的经济负担与其导致的不良反应严重程度成正比，而需要住院治疗的严重不良反应则成为非选择性NSAIDs引起GI不良反应经济负担中占比例最大的部分。所以从经济负担角度出发，在NSAIDs类药物选用过程中（包括药品的报销、定价和临床使用）必须充分考虑到NSAIDs使用所带来的GI不良反应成本，即真正从药物治疗的整体成本进行分析和决策。

故立足于我国国情，从临床角度考虑，降低NSAIDs所致不良反应经济负担的适宜策略主要有如下两个方面。

（1）合理用药，加强指导。严格掌握NSAIDs类药物的适应证，个体化用药；用药要小剂量、短疗程；不与抗凝剂（如华法林）联用；不同时使用两种或两种以上的NSAIDs，以免导致不良反应的叠加。可以使用抑酸药及胃黏膜保护剂，但这会增加患者费用。另外，现在已有许多NSAIDs的品种作为非处方药（OTC）使用，有必要提醒患者重视NSAIDs的安全使用；指导患者正确用药，并杜绝空腹服药。

（2）根除幽门螺旋杆菌。2002年8月中华医学会消化病学分会第三次全国幽门螺旋杆菌学术会议指出，幽门螺旋杆菌和NSAIDs是消化性溃疡发生的两个重要独立危险因素，如果两种危险因素同时存在，则发生消化性溃疡的几率更高。单纯根除幽门螺旋杆菌本身虽然不足以预防NSAIDs溃疡，但有较多研究认为根除幽门螺旋杆菌对减少NSAIDs溃疡的发生有一定帮助。

（3）使用选择性COX-2抑制剂。随着检查手段的进步和认识的深入，消化道的安全性问题不仅局限于上消化道，NSAID对小肠的损伤也不容忽视。选择性COX-2抑制剂的问世，显著降低了消化道损伤发生率，提高了患者的耐受性和依从性，是消炎镇痛的更好选择。从经济成本考虑，虽然国内的选择性COX-2抑制剂价格高于非选择性NSAIDs，但随着我国人均GDP保持稳定增长，此价格在可承受范围内，使用其所需的费用或小于因为使用NSAIDs而引起的不良反应治疗费用。另外，选择性COX-2抑制剂代表药物塞来昔布属于医保目录中乙类产品，这也将大大减轻患者的负担。

总之，在使用NSAIDs时，需权衡利弊，认真评估此类药物的优势和风险，才能为患者提供安全治疗，减少患者痛苦，节约卫生资源。

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