丙戊酸钠、碳酸锂对躁狂发作患者体质量及瘦素影响的对照研究

胡孝芬 万文中

躁狂发作患者所伴发的代谢综合征已受到重视[1-2]。鉴于肥胖在代谢综合征的病因学中起着核心性的作用[3],因此精神药物对体质量的影响,已成为当前精神药理学的一个研究热点。但相对于抗精神病药而言,关于心境稳定剂如丙戊酸钠、碳酸锂对体质量影响的研究甚少,本文侧重对此进行探讨。

1 对象与方法

1.1 对象 为 2007年 2月～ 2009年 2月我院精神科住院患者。年龄 l8～ 60岁;均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第 3版(CCMD-3)躁狂发作诊断标准 ,Bech— Rafaelsen躁狂量表(BRM S)≥16分;体质量指数(BM I)在中国人正常范围内(18.5～ 23.9kg/m2)[4];入组前至少两周内未服用任何抗精神病药物、心境稳定剂。排除有严重躯体疾病者、妊娠或哺乳期女性、有严重冲动行为而影响本研究药物治疗方案实施者。共 70例,其中男 40例,女 30例。按性别分层后,随机为 2组。

1.1.1 丙戊酸钠组 共 35例 ,男 20例、女 15例;平均年龄

27± 10岁;诊断为单次发作症 8例、复发性躁狂症 15例、双相障碍躁狂相 12例;BRM S评分 (23.6±4.2)分;平均病程2.4± 1.3年。

1.1.2 碳酸锂组 共 35例,男 20例、女 15例;平均年龄 30±13岁;诊断为单次发作躁狂症 10例,复发性躁狂症 11例、双相障碍躁狂相 14例;BRM S评分(24.5±5.4)分;平均病程(2.0±2.0)年,以上资料两组间比较无显著差异(P＞ 0.05)。

本研究均获患者家属知情同意,所有入组者均按研究方案完成本研究。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 碳酸锂组的治疗初始剂量为 0.75g/d,1周内加至治疗量(1.0～ 2.0)g/d、平均(1.1±0.6)g/d;丙戊酸钠组初始剂量 0.4g/d,1周内加至(0.6～ 1.2)g/d、平均(0.8±0.3)g/d。研究期间,可酌情使用氯硝安定 2～ 4mg/d,但不得合并使用抗精神病药物、电抽搐治疗。

1.2.2 体质量、瘦素测定 于治疗前、治疗后 2,4,6周,晨6:00空腹状态下测定体质量。同时,抽取静脉血 4ml后分离血清,-20°C保存备测。放射免疫分析测定瘦素,试剂盒由天津协和医药生物有限公司提供,美国 Linco Research公司生产,按说明书操作。

1.2.3 其它研究条件控制 研究期间集体供餐,普通饮食,每天总热量摄入为 2500kcal左右。对家属探视时 (每周 1次 ),送给的少量水果、食物未作严格限制。生活安排为晨 6:00时督促起床、12:30～ 14:00午休、20:30晚休,每周院内活动时间 4～ 5小时。

1.3 数据统计 所有数据采用 SPSS 13.0X统计软件进行分析。配对设计资料的比较,采用配对 t检验,组间资料的比较,采用 t检验 ,i2检验 ,变量间相关性采用简单相关系数分析。

2 结 果

2.1 两组体重、瘦素的比较 治疗前,两组体重、瘦素的差异无显著性(P＞0.05)。丙戊酸钠组体重于治疗 4周、治疗 6周时 ,显著高于治疗前 (t=-2.598、-3.488;P=0.017、0.008);瘦素则于治疗 6周时,显著高于治疗前(t=-2.353,P=0.037)。碳酸锂组体重于治疗 6周时,显著高于治疗前(t=-2.632,P=0.014),瘦素则无显著增高(均 P＞ 0.05),见表 1。

2.2 两组间体重、瘦素变化值的比较 治疗 6周时,丙戊酸钠组体重、瘦素的变化值显著高于碳酸锂组 (t=-1.983、-2.332,P=0.041、0.022),见表 1。

2.3 两组体重变化值与瘦素变化值的相关性 治疗 6周时,丙戊酸钠组的体重变化值与瘦素变化值呈正相关(r=0.397,P=0.018),余各变量间的相关性检验无显著性(r=0.112～0.301,均 P＞ 0.05)。

表1 丙戊酸钠组、碳酸锂组各时点体重、瘦素比较 (n=35,±s)

表1 丙戊酸钠组、碳酸锂组各时点体重、瘦素比较 (n=35,±s)

注:()中为变化值=治疗后-治疗前;经配对 t检验,治疗前后比较,*P＜0.05,** P＜0.01;经 t检验,组间比较,△P＜0.05

组 别 指 标 治疗前 治疗 2周 治疗 4周 治疗 6周丙戊酸钠组 体重 (kg) 58.9± 6.4 59.6± 6.2(0.7± 1.4) 60.3± 7.2*(1.4± 1.7) 61.4± 9.3**(2.5± 2.6)△瘦素 (ng/L) 5.6± 3.0 6.0± 3.9(0.4± 0.8) 6.4± 4.4(0.8± 1.1) 7.1± 3.8*(1.5± 1.6)△碳酸锂组 体重 (kg) 60.3± 5.3 60.8± 5.8(0.5± 1.1) 61.0± 7.8(0.7± 1.4) 61.7± 8.4*(1.4± 2.0)瘦素 (ng/L)5.5± 2.6 5.8± 4.0(0.3± 0.8)5.9± 3.9(0.4± 1.0)6.2± 4.2(0.7± 1.2)

3 讨 论

碳酸锂、丙戊酸钠作为使用广泛、疗效确切的心境稳定剂,在治疗过程中对患者体重存在潜在的影响,早年即有学者提及[5-6]。但既往的研究结果存在一定的局限性:①多为回顾性研究,其结果受到合并使用抗精神病药等因素的干扰;②一些结论系依据在癫痫患者、而非躁狂发作患者中的研究结果得出。目前,在躁狂发作患者中进行的、前瞻性研究,国内、外较少见诸报道。本研究在排除了抗精神病药对体重影响的基础上发现,单一使用丙戊酸钠或碳酸锂,在短期内(6周)即可显著增加受治者的体质量,更为规范化地验证了以往研究的结论。

有报道,约 30%～ 60%接受碳酸锂治疗的患者可出现体重的增加,肥胖的发生率高于常人 2～ 3倍[6]。但丙戊酸钠对体重的影响似更为显著,长期使用者平均体重增加高达21kg,约 60%的患者出现肥胖[7]。本研究也发现丙戊酸钠较碳酸锂治疗,对患者体重的影响程度更重、发生时间更早。造成药物间差异的原因,目前仍不明确,推论应与各自不尽相同的药理作用机制有关[8]。一般认为,碳酸锂的增重作用可能与其对中枢 DA、N E、5-HT能的作用 ,以及液体的过量摄入、潴留有关;而丙戊酸钠则通过增加 GABA介导、影响性激素的分泌、提高神经肽 Y的含量等多种作用机制有关[8-9]。

除体重外,本研究还同步观察了心境稳定剂治疗过程中瘦素的变化情况。瘦素由脂肪细胞分泌,主要作用部位为下丘脑。瘦素有抑制食欲、减少能量摄取、抑制脂肪合成、促进脂肪代谢的作用,在研究药源性肥胖的病理机制过程中具有重要的价值[10-11]。多数研究发现[12-13],在药源性体重增加的同时,常伴有瘦素水平的增高,且体重增加与瘦素水平增加存在显著的关联性。本研究中,丙戊酸钠组在研究终点时,瘦素水平有显著的增高,并与体重增加正性相关 ,与既往报道相符[14]。但碳酸锂组在治疗 6周时,虽有体重的显著增加而瘦素水平未有显著改变,推测可能与以下因素有关①瘦素的增高并非药源性体质量增加的原因,而是抵消体质量增加的一种适应机制,故瘦素水平的增高往往在时间上滞后于体重的改变[15],而碳酸锂组在研究终点时才出现体重的显著增加;②碳酸锂对体质量的影响相对较弱,故作为适应机制的瘦素增高并不显著;③碳酸锂导致的液体过量摄入与潴留,也可导致体质量的增加,但并非真性肥胖,因此对瘦素的影响较小。

本研究存在一些局限:①本研究限制了抗精神病药的使用,相对增加了病例收集的难度,样本量偏小;②观察时程较短。需在改进设计后,进一步验证本研究的某些结论。但本研究结果仍高度提示,在临床治疗过程中不应忽略心境稳定剂对体质量的不利影响,而应加强对受治者体质量的监测与控制措施。同时,不同心境稳定剂对体质量影响的差异,也应成为代谢综合征高危人群选择治疗方案时的一个参考性依据。

[1]Keck P E,McElroy S L.Bipolar disorder,obesity and pharmacotherapy-associated weight gain[J].J Clin Psychiatry,2003,64(12):1426-1435

[2]谢红涛,施慎逊.住院躁狂症患者糖尿病患病率调查 [J].上海精神医学,2005,17(5):278-280

[3]张广文,赵平.代谢综合征的研究新进展 [J].心血管病学进展,2007,28(4):587-590

[4]Zhou B F.Cooperative Meta-Analysis Group of the Working Group on Obesity in China.Predictiv e values of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adults:study on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults[J].Biomed Environ Sci,2002,15(2):83-96

[5]喻东山,金华.精神药物的体重增加副作用 [J].中华精神科杂志,2001,34(2):126-127

[6]Elmalie J L,Silv erstone J T,Mann J I,et al.Prevalence of overweight and obesity in bipolar patients[J].J Clin Psychiatry,2000,61(3):179-184

[7]Blackbum G L.Weight gain and antipsychotic medication[J].J Clin Psychiatry,2000,61(8):36-41

[8]刘燕,高哲石.精神药物致体重增加的药效学 [J].国外医学:合成药、生化药、制剂分册,2002,23(4):237-239

[9]施荣富,王克玲,郭力,等.托吡酯和丙戊酸钠对癫痫患儿血浆神经肽的影响 [J].中国实用儿科杂志,2007,22(7):542-543

[10]Leibel R L.The role of leptin in the control of body weight[J].Nutr Rev,2002,60(1):15-19

[11]Zhang Z J,Yao Z J,Lju W,et al.Effects of antipsychotics on fat deposition and changesin leptin and insulin lev els[J].Br J Psychiatry,2004,184(1):58-62

[12]Der U,Mangweth B,Ebenbichler C,et al.Association of olanzapine induced weight again with an increase in body fat[J].Am J Psychiatry,2001,158(12):1719-1722

[13]Tmaca M,Kuloglu M,Tezcan E,et al.Serum leptin and triglyceride levels inpatients on treated with atypical antipsychotics[J].J Clin Psychiatry,2003,64(5):598-604

[14]Pyrlvanen V,Knip M,Pakarinea A,et al.Serum lnsulin and leptin levels in valproate associated obesity[J].Epilepsia,2002,435(5):514-517

[15]Baptista T,Beaulieu S.Are leptin and cy tokines involv ed in body weight gainduring treatment with antipsychotic drugs[J]? Can J Psychiatry,2002,47(8):742-749