碳酸锂应用于131I治疗Graves病的研究进展

秦珊珊 综述， 余 飞 审校

(同济大学附属第十人民医院核医学科，上海 200072)

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢，是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)是其最常见病因。放射性核素131I治疗Graves病(Graves’ disease, GD)已有70多年历史，是放射性核素治疗领域应用最成熟和最广泛的方案。然而，受不同患者甲状腺摄碘水平、体内131I有效半衰期不同、抗甲状腺药物(anti thyroid drugs, ATD)的使用与否、甲状腺肿个体差异等多因素的影响，131I治疗GD病的疗效差异甚大[1-2]。在131I治疗Graves病的同时辅以碳酸锂，因后者具有提高甲状腺的摄碘水平和延长131I有效半衰期的特点，理论上能够起到更快速、灵敏控制甲状腺功能亢进的作用。

诸多研究已证实短时程、低剂量的碳酸锂辅以131I治疗Graves病可以明显提高131I对Graves病的治愈率。碳酸锂的长期服用因其可能对消化、中枢神经系统及肾脏等器官的损害而不作为甲状腺功能亢进的常规用药。在GD患者131I治疗中辅以短时程、低剂量碳酸锂，使放射性131I的治疗更有效、更具靶向性，减少了放射性131I的相对用量，患者所需服用的131I量减少，对患者本身及公众的辐射量均降低，尤其对年轻患者来说更为有益，在增强治疗安全性的同时，更有利于患者的健康与环保。

1 碳酸锂的药理作用

1.1 概述

1949年，Cade等[3]首次将碳酸锂应用于躁狂症的治疗，其对急性躁狂症的治疗疗效已得到充分肯定，且对于单相抑郁症、重度抑郁症及双相抑郁症均有较好的疗效，此外，还有望成为治疗慢性神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等的治疗方式。但同时，碳酸锂的应用也受到其本身较窄的治疗窗及其明确副作用的限制。在口服碳酸锂后的1～6h，碳酸锂通过上消化道快速吸收，并在随后的4～12h达到血药浓度峰值。血脑屏障的作用使其在脑中相应的浓聚峰值出现在服药后的24h。口干烦渴、多饮多尿、恶心呕吐、便秘腹泻等为其常见消化系统不良反应；双手细震颤、萎靡无力、嗜睡、神志不清、昏迷、癫痫等为其常见神经系统不良反应；心室预激、窦性心律不齐、房室传导阻滞等为其常见心血管系统不良反应。碳酸锂主要通过肾脏代谢排出体外，当血锂浓度过高时可能会引起中毒[5-7]。上述不良反应的加重可能是中毒先兆，应密切观察。随着对碳酸锂药效研究的不断深入，发现其对甲状腺亦有一定的影响作用。

1.2 碳酸锂对甲状腺功能的作用和影响

多项研究表明，短时程、低剂量的碳酸锂治疗具有抗甲状腺的作用[8-10]。碳酸锂主要通过锂离子发挥其药理作用，锂离子能够减少碘的有机化作用，抑制甲状腺激素的合成与释放，并增加甲状腺内碘的含量，以此延长131I在甲状腺内的有效半衰期。目前，对于锂离子作用于甲状腺的确切机制，多数学者认为是通过其抑制促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)对细胞内腺苷酸环化酶活性的促进作用，从而减少环磷酸腺苷的生成，进而干涉甲状腺激素的合成与降解，具体机制目前尚未完全阐明[10]。另有学者认为，锂盐可对免疫系统起到一定的影响作用，通过增加B淋巴细胞的数量及降低循环抑制细胞毒性T细胞比例，而在易感人群中激活其自身免疫作用[10-11]。碳酸锂因其能抑制甲状腺球蛋白(Tg)的水解和甲状腺激素的释放以及抑制周围甲状腺素(T4)转变为三碘甲状腺原氨酸(T3)，故具有缓解甲状腺功能亢进症状的作用。

2 碳酸锂在Graves病131I治疗中的应用

2.1 碳酸锂治疗Graves病的应用

131I在甲状腺内的有效半衰期被认为是放射性核素碘(radioactive iodine, RAI)治疗Graves病疗效的重要决定因素，131I的有效半衰期是指在物理衰变和生物代谢的共同影响下，131I在生物体内放射性活性减少到原来一半所需的时间，能够客观反映131I在甲状腺内滞留时间的长短，直接关系到131I所释放的β射线对甲状腺的辐射量，进一步影响131I治疗Graves病的疗效。研究表明，短时程、低剂量的碳酸锂治疗可以提高131I在甲状腺中的滞留[9]。通过服用碳酸锂可以有效提高GD患者的甲状腺摄碘率(radioactive iodine uptake, RAIU)，从而使部分RAIU较低不适宜131I治疗的GD患者能够采用RAI治疗，在提高治疗效果的同时减少了131I的用量。

1974年，Lazarus等[8]做过将碳酸锂作为单独药物治疗甲状腺功能亢进的研究，11例经传统抗甲状腺药物、131I或手术治疗后复发的GD患者，给予800～1200mg/d、6个月的碳酸锂治疗，血锂浓度维持在0.5～1.5mmol/L。在开始治疗后2周，8例患者即已达临床甲状腺功能正常，甲状腺激素水平平均降低了35%。另3例患者于开始治疗后的4～6周恢复甲状腺正常水平。且发现在随后的6个月中甲状腺一直维持正常状态，而在碳酸锂停用后的1～4周，7例患者甲状腺功能亢进再次复发。研究者因此得出碳酸锂可以起到快速降低甲状腺功能亢进患者甲状腺功能的结论。1976年，Turner等[9]首次提出，碳酸锂在RAI治疗中或许是一个有效的联合治疗措施，并在其研究中得以证实。Sekulic等[12]研究的小样本(n=28)GD患者采用RAI联合碳酸锂治疗的初步结果显示，7d的联合治疗显著提高了RAI的治愈率。康玉国等[13]在其研究中亦指出，对甲状腺体积较大的GD患者，RAI联合碳酸锂治疗必要而有效，能更快更好地控制病情。Zheng等[14]在对51例GD伴肝功能受损或白细胞减少的患者进行1年的治疗随访研究后发现，碳酸锂对轻至中度的GD有较好的治疗效果，尤其适用于由ATD治疗而导致肝功能受损或白细胞减少的患者。

因碳酸锂能够减少甲状腺激素前体物质的分泌，而使升高的TSH降至正常水平，对于因T3水平正常，而垂体无法通过负反馈抑制甲状腺激素、长期过度分泌TSH所致的甲状腺功能亢进患者，建议使用碳酸锂治疗[15]。

2.2 碳酸锂联合RAI治疗GD时131I使用剂量的调整

碳酸锂能促进甲状腺内131I的蓄积，延缓131I从甲状腺内排出，延长其在甲状腺内的生物半衰期，增加功能性甲状腺组织对131I的吸收剂量。国内有研究[16]表明当联合小剂量碳酸锂治疗GD时，根据计算剂量法即治疗剂量(MBq)=预计给予的每克甲状腺组织实际摄131I的剂量(MBq)×甲状腺质量(g)/甲状腺最高摄碘率(%)，将131I的实际用量减少到80%左右，可达同样的治疗效果。另有研究[17]将131I的用量减少到60%左右时亦得出类似结论。张响华等[18]在其前瞻性研究中分别将单独RAI治疗组与碳酸锂联合治疗组的131I剂量固定为178MBq(4.8mCi)、122MBq(3.3mCi)，得出两组均能有效治疗GD的结论。

2.3 碳酸锂对GD患者血清甲状腺激素水平的影响

Sekulic等[12]的研究显示在单独行RAI治疗组患者中，服药后的最初几天内，血清FT4、TT4有着显著升高，TSH显著下降。而在给予RAI+碳酸锂(900mg/d，7d)的治疗组却不会发生此现象。Lingudu等[19]的研究中，40例GD患者随机均分为两组，两组患者在治疗伊始血清TT3、TT4处于同一水平，单独行RAI治疗组，TT3、TT4逐渐下降，至第6个月趋于平缓；而在RAI+碳酸锂(900mg/d，6d)组，TT3、TT4水平在最初的4个月呈急剧下降趋势，随后趋于平缓。得出两组患者TT3、TT4水平均有显著降低，且联合用药组的降低速度相对更快的结论。Bogazzi等[20]的早期研究中，110例GD患者均接受了3～4个月的甲巯咪唑治疗并在行RAI治疗前5d停用甲巯咪唑。将所有患者随机均分为两组，一组行RAI单独治疗，另一组行RAI+碳酸锂(900mg/d，6d)联合治疗。结果显示单独RAI治疗组患者血清FT4、FT3水平在开始治疗后的1周内均有所上升，而在联合治疗组却未见此现象。在Martin等[21]的研究中，204例GD患者，103例接受RAI单独治疗，其余101例接受RAI+碳酸锂(800mg/d，10d)联合治疗，所有患者在行RAI治疗前5d均停用抗甲状腺药物，并且在治疗期间不再使用ATD。为避免甲减的发生，从RAI治疗伊始，密切随访血清FT4的变化，一旦低至14.5pmol/L，便开始甲状腺素的替代治疗。结果，与RAI单独治疗组相比，在联合治疗组中，血清FT4、FT3水平均有显著降低，分析其降低时间后发现，FT4在开始治疗后的第9、14周均有所降低，而FT3仅在第9周时出现了显著降低。甲状腺激素水平降低相对较慢，考虑可能是早期行RAI治疗后使用甲状腺激素替代治疗所致的结果。Chouhan等[22]的一项前瞻性预治疗研究亦得出RAI联合短时程、低剂量碳酸锂的应用可显著降低GD患者血清FT4水平的结论。Emmanuel等[23]的研究获得了与上述类似的结果。

综上，诸多研究结果表明，放射性核素131I治疗GD的同时辅以短时程、低剂量的碳酸锂，能够更快速地控制血清甲状腺激素水平，令GD患者更平稳地度过服131I后的相对危险期。

2.4 碳酸锂对GD患者甲状腺体积的影响

Bogazzi等[20]的早期研究还发现，在单独行RAI治疗组与RAI联合碳酸锂治疗组起始甲状腺体积无差异的前提下，治疗后，两组患者甲状腺肿体积均有减小，且每个时间段内，均为联合用药组的体积减小更为显著，相较于甲状腺肿体积<40mL的患者，当甲状腺肿体积>40mL时，体积的减小变得更为明显。Lingudu等[19]研究则表明，在对照组与联合用药组，甲状腺肿的体积都有显著减小，然而两组的减小程度无差异。随后研究者进一步将甲状腺肿患者分为甲状腺体积<20mL和>20mL两组，统计结果显示两组甲状腺肿的体积都有显著减小，然而两组的减少量仍然基本一致。因此认为，较RAI单独治疗而言，RAI与碳酸锂的联合治疗对减少甲状腺肿的体积无明显差异。综合上述研究结果，RAI治疗GD的同时辅以碳酸锂的治疗疗效可能与患者本身甲状腺肿的大小具有一定的相关性，对较大甲状腺肿患者来说，RAI+碳酸锂的联合治疗方式可能更利于其甲状腺肿体积的减小。

2.5 碳酸锂对GD患者甲亢眼病的影响

研究表明，RAI治疗会加重Graves眼病(Graves’ ophthalmopathy, GO)[24]。而多项研究显示，甲状腺眼病和碳酸锂治疗的关联并不明显[15]。

Bogazzi等[20]在所有行RAI联合碳酸锂治疗GD患者中，未见1例眼病加重的患者。Martin等[21]的研究中显示，在RAI单独治疗以及RAI联合碳酸锂治疗的两组患者中，行RAI治疗前均予以泼尼松预防性给药，治疗过程中，每组患者中均仅有1例表现出轻微的眼病加重迹象，在随后的1年随访中，无1例患者有新发甲状腺眼病。Rabin等[15]曾报道过1例62岁的甲状腺功能亢进突眼男性患者，其血清甲状腺激素、TSH水平及甲状腺摄碘功能均出现增高。在接受碳酸锂治疗6周后停用药物，其甲状腺功能各项指标均恢复正常，突眼度从22mm降至17mm；表明碳酸锂在辅助治疗甲状腺功能亢进的同时并不会加剧甲状腺功能亢进眼病，这无疑对患有甲状腺功能亢进眼病的患者意义重大。

2.6 碳酸锂对GD患者甲状腺功能减退发生的影响

多项研究已证实，长期服用碳酸锂会增加临床或亚临床甲减的发生风险[4,25-26]。Brownlie等[27]曾对17例RAI+碳酸锂联合治疗及16例单独行RAI治疗的甲状腺功能亢进患者进行了长达3年的随访，5例联合治疗患者及3例对照组患者发生了甲减，伴有碳酸锂治疗的患者发生了早发甲减。张响华等[18]在对患者进行了5年随访后，得出与Brownlie的研究结果相反的结论，其研究结果显示联合治疗组在治疗后的5年随访中每个时间段内甲减的发生率均低于单独RAI治疗组。Sekulic在其研究中指出，碳酸锂联合RAI治疗的患者，出现甲减的时间(在第1个月)要早于单独行RAI治疗的患者(在第3个月)。尚有研究[28]表明在单独RAI组与联合治疗组甲减发生的时间未见明显差异。关于国内外研究结果的差异，有可能源于国外治疗甲状腺功能亢进多采用固定剂量法以求尽快控制甲状腺功能亢进达到治愈效果，而国内对GD的治疗更倾向于针对个体化的计算剂量法给药，用药剂量相对小而保守[29]，对于甲减的提前发生究竟是源于服用131I剂量的不同还是碳酸锂的联合作用，在查阅了大量文献后尚未找到有关此方面的详细研究。

2.7 碳酸锂对GD患者的治愈情况

接受RAI治疗的患者常因血清甲状腺激素水平的波动而感到不适，直至治愈时不适的症状才得以缓解。碳酸锂的联合使用可使治愈时间缩短至几个星期，更早达到治愈效果，减轻患者痛苦。

Bogazzi等[20]的早期研究结果已证实，RAI+碳酸锂治疗的患者较单独RAI治疗的患者有着更高的治愈率，且在治疗后的1个月内，联合治疗组控制甲状腺功能亢进效果更好，提示联合治疗组对甲状腺功能亢进可起到更快的控制。Bogazzi等[30]在其后续的研究中对平均治愈时间又进行了更为详尽的探讨，得出RAI+碳酸锂治疗组的平均治愈时间(60d)要明显短于单独RAI治疗组(90d)。Sekulic等[12]研究显示，为期7d的RAI+碳酸锂治疗甲状腺功能亢进疗程明显提高了放射性核素治疗甲状腺功能亢进的疗效，较单独行RAI治疗的患者，联合碳酸锂治疗的患者达到治愈的时间更早。Lingudu等[19]研究了40例患者的随机对照治疗，发现RAI+碳酸锂治疗组平均治愈时间为4.69个月，单独使用RAI治疗组的平均治愈时间为7.12个月，由此得出联合治疗组比单用RAI治疗组要提早治愈的结论[19]。Martin等[21]的研究显示，在1年的治疗随访中，RAI+碳酸锂治疗组的治愈率(93.1%)明显高于RAI组(83.5%)；同时，RAI+碳酸锂治疗组的治愈时间(10.5周)也明显短于RAI组(12周)。Martin等[21]还发现，不同病因引起的甲状腺功能亢进在治疗中未见明显差异，提示碳酸锂对Graves病或毒性结节性甲状腺肿起着相同的治愈效果。虽然RAI联合碳酸锂治疗毒性结节性甲状腺肿(非Graves病)亦有效，但对于其联合RAI治疗继发于单结节或多结节甲状腺功能亢进的机制尚需更多大样本随机对照试验的研究予以证实。

3 碳酸锂应用于131I治疗Graves病的安全性

碳酸锂的速释制剂在服用后1～2h可达血浆浓度高峰，4d后才能在体内达到一个稳定的状态。体内的锂主要通过肾小球滤过进入原尿，经肾小球滤过的锂离子与钠离子竞争性重吸收，约90%以上的锂通过肾脏排泄，因此，肾功能不良的患者应慎用。作为双相精神障碍症的治疗用药，当血锂浓度为0.8～1.0mmol/L时的治疗效果更佳，但同时也提高了毒副反应的发生概率[31]。有研究表明当锂的剂量为600～1000mg/d(300mg/8h)，即锂的血药浓度为0.6～1.2mmol/L时是控制甲状腺功能亢进的最佳剂量。为了避免碳酸锂的毒性，血药浓度最好控制在<1.0mmol/L[32]。Prakash等[33]的研究中指出，予以较低的碳酸锂治疗剂量，即使血药浓度只在0.2mmol/L左右就足以起到抑制甲状腺功能亢进而不引起其他毒副反应的作用。因此低剂量的碳酸锂可以说是一种有效的抗甲状腺药物，治疗时间甚至可长达数月。Bogazzi等[20]的早期研究中，在所有行RAI与碳酸锂联合治疗的患者中，血锂浓度始终维持在(0.3±0.1) mmol/L，低于治疗剂量范围。54例患者中有且仅有1例发生了轻微恶心的症状，无需终止治疗。而在其后续研究中[30]，所有联合治疗组患者同样无一例出现明显副作用。Sekulic等[12]的研究中未曾记录到1例碳酸锂治疗而发生毒副作用的病例，并指出对于肾功能和血清电解质水平正常的患者来说，900mg/d的治疗剂量对于短程治疗所引起的低血锂水平(0.400～0.990mmol/L)是安全的。在Chouhan等[22]的研究中，所有患者平均血锂浓度为0.6mmol/L，只有2例患者(7.14%)血锂浓度超过了1mmol/L；而这2例患者中，有1例患者血锂浓度达到1.5mmol/L，另有1例患者因头痛而不得不减少了用药剂量。故认为低剂量的碳酸锂用于GD的治疗是可行而安全的。

诸多研究表明，GD患者短期服用碳酸锂无毒副作用，但长期大量服用应监测血清锂离子浓度，一般认为<1.5mmol/L为安全剂量范围[34]，本文所回顾的文献中，未曾有1例发生锂中毒或肾功能损伤。故认为放射性核素131I治疗GD的同时辅以短时程、低剂量的碳酸锂安全而有效。

4 展 望

综上所述，短时程、低剂量的碳酸锂联合RAI治疗GD患者甲状腺功能亢进安全而有效，其主要作用归纳如下： (1) 提高了甲状腺摄碘率、延长了131I在甲状腺内的有效半衰期；(2) 在能够达到相同治疗效果的同时减少了放射性核素131I的相对使用剂量；(3) 能够更快速地控制血清甲状腺激素水平，令GD患者更平稳地度过服131I后的相对危险期；(4) 更有利于甲状腺肿较显著的甲状腺功能亢进患者甲状腺体积的减小；(5) 不会加剧甲状腺功能亢进眼病；(6) 提高了甲状腺功能亢进的治愈率并缩短了其治愈时间。然而，仍存在以下一些问题有待进一步研究： 当应用碳酸锂联合131I治疗甲亢时，如何调整131I的实际使用剂量；在治疗Graves甲状腺功能亢进时联合应用碳酸锂是否会导致甲减的提前发生；碳酸锂联合131I治疗GD时对TRAB的降低是否有影响等。

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